ABT-199(Venet℃lax)是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂,由艾伯维公司和罗氏公司联合开发.BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白.ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,以达到治疗肿瘤的效果.ABT199 中间体化学名为3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺,是合成ABT-199的关键中间体,本文将介绍ABT199 中间体的一种生产工艺,该工艺方法原料价廉易得,工艺简单且能避开剧毒原料的合成工艺路线,生产工艺绿色环保,适合工业化生产.
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(1)取邻氟硝基苯14.1kg,氯磺酸28.2kg,加入100L反应瓶中,开启搅拌.开启加热,至80-90℃.保温反应,至反应结束.将反应液缓慢滴加至100kg冰水中,维持温度10℃以下.淬灭完毕,保温搅拌1h.减压过滤,滤饼真空烘箱干燥,得淡黄色固体20.3kg,收率84.6%,HPLC纯度98%以上.
(2)取4-氟-3-硝基苯磺酰氯4.8kg,四氢呋喃13kg,加入50L反应瓶中,开启搅拌.以干冰将反应液降温至-20℃.取25%氨水2kg,缓慢滴加至反应液中,维持内温-15℃以下.滴毕,保温反应2h,至反应结束.将反应液加入至20kg冰水中,甲叔醚萃取三次,每次6kg.合并有机相,饱和盐水洗两次,每次20kg.有机相于40-50℃减压浓缩,至小体积.加入正已烷2.4kg,20-30℃搅拌1h.过滤,滤饼鼓风烘箱干燥,得淡黄色固体3.76kg,收率85.5%,HPLC纯度98%以上.
(3)取4-氟-3-硝基苯磺酰胺2.2kg,二氯甲烷22kg,4-氨甲基四氢吡喃1.2kg,碳酸钾2.07kg,加入50L反应瓶中,开启搅拌.室温20-30℃反应4h,至反应结束.反应液过滤,滤饼以4kg二氯甲烷淋洗一次,收集滤液.滤液于40-50℃减压浓缩,至小体积黏糊状.加入正已烷4.4kg,乙酸乙酯880g,20-30℃搅拌1h.过滤,滤饼鼓风烘箱干燥,得ABT199 中间体为淡黄色固体2.43kg,收率77.1%,HPLC纯度98%以上.
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