6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐

(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐,盐酸羟胺和三乙胺在乙醇溶液回流,冷却,过滤得到中间体肟盐酸盐;中间体肟盐酸盐和氢氧化钠水溶液中国流环合,茎取,浓缩,过柱分离,盐酸成盐,过滤得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐.该专利使用水作为溶剂进行环合,游离的中间体肟和6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑在水中的溶解度差,造成反应不完的杂质多,需要通过过柱分离才能得到较纯的产品,不利于工业化生产. 6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐的合成反应式
本发明公开了一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐的制备方法,其包括下述步骤:(1)(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐,碱,盐酸羟胺,醇和水混合,加热进行反应;所用的醇为正丁醇,伯丁醇,叔丁醇和戊醇中的一种或多种;(2)在反应液中加入碱,保温进行环合反应,过滤,分离有机相,有机相中加盐酸反应成盐,即得.本发明的制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑,环合反应中无需控制水分含量小于0.5%,减少了所用的试剂的种类,减少了工艺过程中的过滤,干燥,浓缩等操作步骤,简化了工艺流程,同时降低了三废的排放,提高了产率,且所得到的产品纯度高,杂质含量低.
实验操作:
将6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸10g和氢氧化钾2.1g加入到含水10%正丁醇100ml溶液中搅拌,加入盐酸羟胺6.6g,升温到70-80℃,保温反应2小时,取样中控原料含量为0.03%.降沮到50℃.加入氢氧化钾12.8g,升温至50-60℃,保温反应4小时,取样中控中间体肟残留小干0.01%;降温到室温,过滤:分层,有机层滴加浓盐酸调pH=2,析晶,过滤.烘干得到产品7.5g,纯度99.6%,其中羟基杂质0.08%,中间体肟0.05%,甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出,含量98.7%.
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