4-氯-6-溴烟酸甲酯

第1步 2-溴-5-碘吡啶-4-胺的合成
向2-溴吡啶-4-胺(15.0g,86.7mmol)和乙酸钠(14.2g,173.4mmol)在冰醋酸(150mL)中的溶液中添加一氯化碘(4.9mL,95.4mmol)在冰醋酸(70毫升)中溶液.在70℃加热18小时后,将反应冷却至室温并倒入水(800mL)中.水溶液用EtOAc分配两次.合并的有机层用饱和Na 2 CO 3 水溶液,饱和Na 2 S 2 O 3 水溶液和盐水洗涤,并用MgSO 4 干燥.将有机层过滤并真空浓缩,并将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(庚烷中10-60%EtOAc的溶剂梯度).标题化合物(8.9g,34%).LCMS(ESI):[M+H] + ＝300.0. 1 HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(s,1H),6.77(s,1H),6.50(s,2H).
第2步 2-溴-4-氯-5-碘吡啶的合成
在50℃搅拌下,向2-溴-5-碘吡啶-4-胺(125g,418mmol)和氯化铜(I)(61.0g,622mmol)的乙腈(1.5L)溶液中,逐滴滴加亚硝酸叔丁酯(86.0g,835mmol).将所得溶液加热至回流1小时.将反应混合物冷却至室温并真空浓缩.通过快速色谱在硅胶上纯化粗产物(溶剂梯度为1-10%EtOAc的石油醚溶液)得到为黄色固体的标题化合物(96g,72%).
第3步 4-氯-6-溴烟酸甲酯的合成
将2-溴-4-氯-5-碘吡啶(30.0g,94.2mmol),MeOH(500L),三乙胺(28.6g,282mmol)和乙酸钯(2.10g,9.35mmol)(II)放入2L压力罐反应器中.将所得溶液在60℃下在CO(1-2atm)的气氛下搅拌.18小时后,将反应冷却至室温,过滤并真空浓缩.通过快速色谱在硅胶上纯化粗产物(溶剂梯度为2-20%EtOAc的石油醚溶液).为白色固体的4-氯-6-溴烟酸甲酯(11g,47%).LCMS(ESI):[M+H] + ＝250. 1 HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),7.64(s,1H),3.98(s,3H).
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