B℃-D-苯甘氨醇

B℃-D-苯甘氨醇制备噁拉戈利关键中间体X的方法...
氨基化反应:冰浴下,将23.7g B℃-D-苯甘氨醇,15.5g邻苯二甲酰亚胺,28.8g三苯基膦,20.9g偶氮二甲酸二乙酯和500mL四氢呋喃加入反应瓶中,搅拌15min,升至室温反应6h后,浓缩除去四氢呋喃,加入50mL乙醇和250mL水合肼继续回流反应2h,反应结束,加入二氯甲烷萃取,浓缩除去有机层,得到23.5g中间体Ⅱ,纯度98.5%,重量收率99%.
酰胺化反应:冰浴下,将21.2g化合物Ⅱ,36.4g三乙胺和200mL乙腈加入反应瓶中,缓慢滴加44.1g氯甲酸正丙酯,滴毕,保温反应3.5h后反应完毕,将反应液冲入2L冰水析固,抽滤,烘干后得28.6g中间体Ⅳ,纯度99.1%,重量收率135%.
芳基化偶联反应:反应瓶氮气保护,室温下加入32.2g 3-氯-2-氟苯甲醚,31.2g乙酰乙酸乙酯和160mL DMF,搅拌溶清后加入4g醋酸铜,升温至50℃反应8h.反应结束后冲入300mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应,加入200mL乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,无水硫酸钠干燥后浓缩至干,得到25.8g中间体Ⅶ,纯度99.3%,重量收率80.2%.
环合反应:室温下,反应瓶中加入25.8g化合物Ⅳ,20.3g化合物Ⅶ,22.8g对甲苯磺酸和250mL甲苯,搭好分水装置,开始回流反应7h,反应结束后加三乙胺调节pH至弱碱性,降至室温,浓缩至干,加入250mL水打浆,过滤,烘干后得36.8g中间体Ⅷ,纯度98.6%,重量收率142.6%.
苄胺取代反应:反应瓶中加入37.6g化合物Ⅷ,17.0g 2-氟-6-三氟甲基苄胺,9.7g三乙胺和150mL乙醇,升温至回流,反应8h后加入100mL乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,无水硫酸钠干燥后浓缩至干,得到45.5g中间体Ⅸ,纯度98.7%,重量收率121%.
脱保护反应:反应瓶中加入32.3g上述中间体Ⅸ,14.4g甲磺酸和150mL醋酸异丙酯,升至60℃反应过夜,加入碳酸钾水溶液调节pH≈8,搅拌分层,有机层加入磷酸水溶液,分层,水层缓慢加入碳酸钾水溶液调节pH≈7-8,再加入醋酸异丙酯提取,搅拌分层,有机层用水,饱和食盐水分别洗涤一次,最后用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩拉干得25.2g中间体Ⅹ,纯度99.4%,重量收率78%.
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