(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯

步骤1,
三口烧瓶中加入1a(29.13g,100mmol)和乙腈(145mL),搅拌溶解后加入三乙胺(20.24g,200mmol),缓慢加入三氯氧磷(23.00g,150mmol),搅拌均匀后加热至45-55℃反应10-16小时.反应结束旋去部分乙腈,加入水(291mL),加入二氯甲烷萃取2次,合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(145mL)洗1次,食盐水(145mL)洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,得化合物2a直接投下一步反应.
步骤2,
三口烧瓶中加入2a(上一步粗品,100mmol),催化剂NiCl2(PPh3)2(1.31g,2mmol)和四氢呋喃(150mL),搅拌溶解,冷至-10-0℃并真空切换氮气3次,氮气保护下将乙基氯化镁溶液(2.0M,55mL)缓慢滴入反应瓶中,滴完后-10-0℃搅拌30分钟后缓慢升温至25-30℃反应4-6小时.反应结束加入1mol/L稀盐酸(200mL)淬灭反应,水相用乙酸乙酯(150mL)萃取2次,合并有机相饱和食盐水洗1次(150mL),浓缩后加入甲醇(150mL),搅拌溶解,将氢氧化钠溶液(10%,75mL)缓慢滴入反应瓶中,滴完后缓慢升温至45-55℃反应4-6小时.反应结束旋去部分甲醇,滴入0.5mol/L稀盐酸(200mL),析出大量固体,过滤,干燥得化合物3(20.10g,两步收率73%).
这里NiCl2(PPh3)2双三苯基膦二氯化镍可用二氯化镍或醋酸镍代替;四氢呋喃可用苯,甲苯,2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环代替;乙基溴化镁可用乙基氯化镁代替.
步骤3,
氢化釜中加入3(27.53,100mmol),三乙胺(12.14g,120mmol)和甲醇(138mL),搅拌溶解,水泵切氮气3次后,快速加入[Ru(C6H6)Cl2]2(25.0mg,0.05mmol)和S-Sunphos(66.7mg,0.10mmol),加完后氢气切换三次后加压至3.6-4.0Mpa加热至45-55℃反应24-36小时.反应结束硅藻土过滤,旋去部分甲醇,滴入1.0mol/L氢氧化钠溶液(138mL),加入甲基叔丁醚萃取(138mL)并弃去有机相,水相加入甲基叔丁醚(138mL)萃取2次,合并有机相饱和食盐水(138mL)洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤后加热至40-50℃加入S-1-苯乙胺(11.51g,95mmol)的甲醇(27mL)溶液,加入少量晶种并缓慢冷却至0-10℃,析出大量固体,过滤,收集固体干燥得产品4a(36.26g,收率91%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.50(m,2H),7.28-7.43(m,8H),5.00-5.09(m,2H),4.34-4.39(m,1H),3.26-3.54(m,3H),3.13-3.20(m,1H),2.75-2.82(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.14-1.26(m,1H),1.01-1.12(m,2H),0.87-0.92(m,3H).
这里反应溶剂甲醇可用乙醇或异丙醇代替;碱三乙胺可用二异丙基乙胺,DBU或DABCO代替;S-1-苯乙胺可用R-1-苯乙胺代替;成盐溶剂甲基叔丁醚可用甲醇,乙醇,异丙醇,乙腈,乙酸乙酯,乙酸异丙酯或甲苯代替.
步骤4,
三口烧瓶中加入4a(39.85g,100mmol)和乙酸乙酯(200mL),搅拌中缓慢1M稀盐酸(200mL,200mmol),搅拌分液,有机相饱和食盐水(100mL)洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,加入二氯甲烷(200mL)溶解,滴入氯化亚砜(17.85g,150mmol),搅拌均匀后加热至回流反应4-6小时.反应结束旋去部分二氯甲烷,加入二氯甲烷(100mL)带旋2次,加入四氢呋喃(50mL)溶解,另一反应瓶加入四氢呋喃(150mL),加入三乙胺(30.36g,300mmol),加入麦氏酸(15.85g,110mmol),搅拌15-20分钟后缓慢加入上述制备的酰氯溶液,加完后升温至室温搅拌1小时,反应结束加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭反应,加入乙酸乙酯(200mL)萃取2次,合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗1次,食盐水(100mL)洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,得化合物5粗品直接投下一步反应.这里碱三乙胺可用二异丙基乙胺,DBU,N-甲基吗啉或DMAP代替;缩合反应溶剂二氯甲烷可用1,2-二氯乙烷,乙腈,甲苯或四氢呋喃代替.
步骤5,
三口烧瓶中加入5(100mmol)和醋酸(121mL),冷却至0-5℃,搅拌溶解后加入醋酐(30.63g,300mmol),缓慢加入液溴(17.58g,110mmol),搅拌均匀后室温反应4-6小时.反应结束旋去部分醋酸,加入2M稀硫酸(402mL),室温搅拌2-3小时,反应结束加入乙酸乙酯(201mL)萃取2次,合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(201mL)洗1次,食盐水(201mL)洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,加入石油醚打浆,过滤的化合物6b(29.39g,83%),即(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯.
这里卤化试剂液溴可用溴代丁二酰亚胺或二溴海因代替;添加剂醋酐可以不加或用三氟醋酐代替;溶剂醋酸可用二氯甲烷,乙腈,甲苯或四氢呋喃代替;盐酸可用硫酸或磷酸代替.
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