9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤是制备泛昔洛韦和喷昔洛韦的关键中间体.喷昔洛韦和泛昔洛韦是英国SmithKline Beecham于20实际90年代开发的抗病毒药物,主要通过抑制病毒DNA复制发挥抗病毒作用,适用于严重带状疱疹患者和原发性生殖器疱疹等病毒感染的治疗.泛昔洛韦是个在美国获准用于唇疱疹和生殖器疱疹的口服药品,也是减少带状疱疹后神经痛的惟一抗病毒药物,进一步研究发现,泛昔洛韦具有广谱抗病毒作用,对疱疹病毒,乙肝病毒,巨细胞病毒,EB病毒等均有活性.喷昔洛韦是泛昔洛韦在人体内的活性代谢产物,泛昔洛韦口服生物利用度更好.
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报道一,
在反应瓶中投入1,3-二氯-2-丙醇129g,DMF 1000ml,醋酸钾300g,氯化铵53.5g,于100-110℃之间搅拌保温反应10小时.保温毕,冷却至室温,过滤掉体系中的固体,滤液减压浓缩掉DMF,加入乙酸乙酯溶解浓缩液,用水洗涤 2次,经无水硫酸钠干燥处理后,加入三乙胺氢溴酸盐270g,升温到70-80℃之间搅拌保温反应5-6小时,冷却至室温,过滤掉体系中的固体,然后用饱和氯化钠溶液洗涤2次,减压浓缩掉乙酸乙酯后进行精馏,得到1,3-二乙酰氧基-2-溴丙烷110g,GC含量90.4%.
反应瓶中加入THF100ml,无水溴化锂9g和锌粉33g,氮气置换3次,再加入1, 3-二乙酰氧基-2-溴丙烷100g,最后加入2.3g三甲基氯硅烷,加热到50℃,在50- 55℃之间反应2h,然后加热到60-65℃之间反应15-24h.GC跟踪检测,至GC峰面积1,3-二乙酰氧基-2-溴丙烷/1,3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷<3%时结束反应,得锌试剂(1,3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷),待用.
反应瓶中加入THF 5ml,氮气置换3次,室温下加入醋酸钯0.15g和配体2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯1.1g,氮气保护下搅拌20-30分钟,得催化剂,待用.
反应瓶中加入THF300ml,溴乙醇四氢吡喃醚55g,氮气保护下加入新制备的催化剂,加热至50-60℃,慢慢滴加新制备的锌试剂,滴毕在50-60℃反应10h.降温到15-20℃,滴加乙醇10ml,搅拌2h.减压浓缩至干,加入300ml乙酸乙酯,200ml 25%的氯化铵水溶液,搅拌0.5h,静置,分层,有机层用水洗涤2次,加水100ml,降温到5-10℃,控制5-10℃滴加6mol/L的盐酸调pH 4.0-5.0,搅拌1h,分层,有机层用100ml水和100ml饱和盐水洗涤,有机层减压浓缩,得1, 3-二乙酰氧基-2-(2-羟乙基)丙烷50g,GC含量90%以上.
在反应瓶中投入四氢呋喃(水分小于0.05%)300ml,三苯基膦58g和2-氨基-6-氯嘌呤25g,氮气保护下降温到5℃以下,缓慢滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)45g,滴完之后在0-5℃搅拌30分钟,然后滴加1,3-二乙酰氧基-2-(2-羟乙基)丙烷50g,滴毕,0-5℃搅拌90分钟,然后升温到20-30℃之间,搅拌反应,TLC跟踪反应,至2-氨基-6-氯嘌呤反应完全.减压浓缩掉约50%的四氢呋喃,加入二氯甲烷250ml和硅藻土15g,搅拌1小时,过滤,滤液加入水 200ml和浓盐酸50ml,搅拌20-30分钟,分层,有机层用150ml和浓盐酸30ml 的混合液洗涤一次,然后依次用水,碳酸氢钠溶液和水各洗涤一次,浓缩干,浓缩物用乙醇重结晶2-3次,减压烘干,得9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤42g,HPLC纯度99.5%以上.
报道二,
(1)在2000ml反应瓶中投入1,3-二氯-2-丙醇129g,DMF 1000ml,醋酸钾300g,氯化铵53.5g,于100-110℃之间搅拌保温反应10小时.保温毕,冷却至室温,过滤掉体系中的固体,滤液减压浓缩掉DMF,加入1000ml乙酸乙酯溶解浓缩液,用水洗涤2次,经无水硫酸钠干燥处理后,加入三乙胺氢溴酸盐 270g,升温到70-80℃之间搅拌保温反应5-6小时,冷却至室温,过滤掉体系中的固体,然后用饱和氯化钠溶液洗涤2次,减压浓缩掉乙酸乙酯后进行精馏,得到1,3-二乙酰氧基-2-溴丙烷110g,GC含量90.4%.
(2)反应瓶中加入THF 100ml,无水溴化锂9g和锌粉33g,氮气置换3次,再加入1,3-二乙酰氧基-2-溴丙烷100g,最后加入2.3gTMSCl(三甲基氯硅烷) 加热到50℃,在50-55℃下反应1-3h,然后加热到60-65℃,在此温度下反应 15-24h,GC检测,至GC峰面积1,3-二乙酰氧基-2-溴丙烷/1,3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷<5%时结束反应,得锌试剂(1,3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷),待用.
(3)反应瓶中加入THF 5ml,氮气置换3次,室温下加入醋酸钯0.15g和S-Phos (2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯)1.1g,氮气保护下搅拌20-30分钟得催化剂,待用.
(4)在反应瓶中加入四氢呋喃375ml,2-氨基-6-氯-9-溴乙基嘌呤75g,氮气保护下加入新制备的催化剂,加热至50-60℃,慢慢滴加新制备的锌试剂,滴毕在50-60℃反应10h,降温到15-20℃,滴加乙醇10ml,搅拌2h.减压浓缩至干,加入二氯甲烷500ml,水300ml和冰乙酸50ml,搅拌20-30分钟,分层,有机层用碳酸氢钠溶液洗涤2次,再用水洗涤2次,浓缩干,浓缩物用乙醇重结晶,减压烘干,得9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤80g左右,HPLC纯度99.5%以上.
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