(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚

(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚可用于制备一种手性氧化膦化合物.手性氧化膦已被证明在过渡金属催化的不对称反应过程种具有出色的对映异构体选择性的能力.如下所示,(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚可通过三步反应制备(Rp)-12.(Rp)-12可用于制备各种手性Buchwald配体.
具体制备方法...
在环境温度下向(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚(200g,1.16mol)在乙酸乙酯(1600mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)(200g,1.23mol,1.1当量),并将混合物搅拌3-4小时完成反应.过滤浆液以得到批产品.向滤液中加入HCl(1.0L,1.25M),搅拌15分钟,除去水层.然后将有机相用盐水(200mL)洗涤,并浓缩至约200mL.加入己烷,搅拌,将淤浆得到所需产物.合并产物并真空干燥,得到B(223g)产率为97%.
将NaH(30.5g,60%,0.76摩尔,1.5当量)在THF(150 mL)中的浆液冷却至0℃.然后在1.5-2小时内加入B(100g,0.51摩尔)和TsCl(100g,0.53摩尔,1.04当量)在THF(900mL)中的混合物,同时将温度保持在＜10℃.加入后,将混合物在0℃下搅拌30分钟,然后加热至环境温度,并搅拌1-2小时以完成反应.加入饱和氯化铵水溶液(150mL),然后加入水(100mL)和乙酸乙酯(500mL),并搅拌.除去水相,有机相用盐水(100mL)洗涤.用乙酸乙酯(100mL)萃取水相.合并有机相并浓缩以除去有机溶剂.加入LiOH(400mL,3M),并将混合物在约60℃加热3-4小时.将混合物冷却至环境温度,并缓慢加入浓HCl至pH约4,并用乙酸乙酯(300mL)萃取两次.浓缩合并的有机相,并将残余物从甲苯/庚烷(1:3,v/v)中重结晶,以94%的收率得到11(155g).
将11(100.0 g,307.7 mmol)在无水二氯甲烷(1200 mL)中的溶液冷却至-10℃,加入PhP(O)Cl 2 (57.6 mL,369.2 mmol,90 wt%,1.2当量),随后在30分钟内加入1-甲基咪唑(61.0 mL,769.2mmol,2.5当量),同时在氩气下保持内部温度<-5℃.将反应混合物在-10℃至-5℃下搅拌30-60分钟以完成反应.加入水(500mL)以淬灭反应.有机相先后用400 mL 1N HCl和100 mL水洗涤,然后200mL饱和NaHCO 3 水溶液洗涤.将有机部分通过硅藻土过滤,然后浓缩.使用EtOAc:己烷(500mL:1200mL)将残余物重结晶,以85%的产率和> 99.5:0.5dr的选择性得到白色固体状的(RP)-12(117.0g).
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