ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来,其主要组成成分包括抗体,连接子(Linker)和小分子细胞毒药物(smallmolecular cytotoxic drug,SM).抗体分子主要发挥靶向投递作用,小分子药物发挥效应.CS-2747又称Val-Ala-PAB,是Tesirine (a.k.a. SG3249) 合成的基石,Tesirine 是一种临床抗体-药物偶联物吡咯并苯二氮卓二聚体有效载荷.本文简述CS-2747的制备工艺研究.
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一种抗体-药物偶联物吡咯并苯二氮卓二聚体类似物的linker化合物的合成方法,将原料10 .00g缬氨酸(29 .32mmol)加入250ml反应瓶中,加入50ml乙腈,在加入4 .05gHOSu(35 .19mmol),控温15℃缓慢加入6 .18gEDC .HCL(32.25mmol),加毕,保温反应6h,TLC点板观察,反应完全;经加水淬灭,加入乙酸乙酯萃取,有机相经水洗涤,收集有机相,干燥,浓缩至干,得到中间体 11 .61g,收率92%;将10g上述中间体(25 .4mmol)加入250ml反应瓶中,加入二氯甲烷30ml甲醇20ml,在加入6 .87g 丙氨酸(26 .01mmol),控温20℃缓慢加入2.83g三乙胺(27 .94mmol),加毕,保温反应8h,TLC点板观察,反应完全;反应产物经加水淬灭,并用稀盐酸水溶液调节pH＝4-5,优选4N HCL,加入乙酸乙酯萃取,有机相经水洗涤,收集有机相,干燥,浓缩至干,加入乙酸乙酯降温结晶,抽滤得固体,烘干得CS-2747 约13.51g,收率93.5%,纯度98.86%;
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