泊沙康唑是第二代三唑类抗真菌药物,广泛应用于侵袭性真菌病的预防和治疗,适用于念珠菌属,隐球菌属真菌引起的真菌血症,呼吸,消化道,尿路真菌病,腹膜炎,脑膜炎等.2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮为泊沙康唑的制备关键中间体.
📄 详细内容
参考文献中简述目标化合物制备工艺.SM1与SM2在反应溶剂乙腈和有机碱三乙醇胺的作用下发生环化反应,制备2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮.具体的,采用一锅法投料的方式进行反应,如所示.SM1为[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯,SM2为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛. 2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮的合成反应式
实验操作:
在200L搪玻璃反应釜中,先加入反应溶剂乙腈,开启机械搅拌装置,依次加入反应固体起始物料,有机碱TEA,SM2,开启导热油加热以及回流装置,逐渐升温加热,反应温度控制在65℃-70℃之间,在有机碱TEA作用下,SM1与SM2在极性溶剂THF中发生环化反应,保温反应30小时,反应生成中间体1,反应过程中采用薄层层析(TLC)检测反应进程(溶剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚),中间态斑点不可见即反应完成.反应结束后减压浓缩除去THF,加入H2O,DCM,进行萃取,萃取之后进行水洗,再用饱和食盐水水洗,收集有机相,然后有机相进行干燥(无水硫酸钠),过滤,收集有机相后,过滤,减压浓缩.降温搅拌析晶.析晶温度控制在-10℃-0℃之间,析晶时间为6小时,析晶结束后,过滤,得湿滤饼,再用1.5-3倍中间体1粗品用量的甲醇重结晶,重结晶后过滤得滤饼,在热风循环箱中进行常压干燥,首先将滤饼于40℃-50℃下干燥2h后,再于60℃-70℃下干燥3h,得到2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮.
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