乌帕替尼是一种口服JAK1抑制剂,用于治疗类风湿关节炎,银屑病关节炎等疾病.5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯是合成乌帕替尼的重要中间体.此外,5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯也是一种重要精细化工原料和医药中间体,本文简述其制备工艺.
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参考文献涉及一种5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯的制备方法,以5-溴-4 ,7-二氮杂吲哚为起始原料,先后经过与氨水,对甲苯磺酰氯,氯甲酸叔丁酯等一系列取代反应制得5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯,制备工艺简单化,反应条件不苛刻,反应过程中未有大量的副产物出现,操作方便且后处理不繁琐,产品得到明显提高,催化条件下反应时间缩短,节约了生产产本和时间,适合大规模工业化生产.
包括以下步骤:
(1)以5-溴-4 ,7-二氮杂吲哚为原料,在温度155℃和4MPa的压力下与配好的25%氨水进行反应,其中5-溴-4 ,7-二氮杂吲哚与氨水的摩尔比为1:14.反应体系中加入氯化亚铜/氯化亚锡复合催化剂,氯化亚铜,氯化亚锡摩尔比为2:1,催化剂总用量为5-溴-4 ,7-二氮杂吲哚质量的3%;
(2)将步骤(1)得到的化合物1溶于二氯甲烷中,并加入碳酸钾和四丁基溴化铵,其中碳酸钾与对化合物1的摩尔比为1 .3:1,四丁基溴化铵的质量为化合物1的2%,然后在常温条件下缓慢加入对甲苯磺酰氯,化合物1和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1 .3,添加完对甲苯磺酰氯后继续反应105min ,反应结束后过滤除去沉淀,减压蒸馏除去二氯甲烷,用水乙酸乙酯萃取3次,萃取后用硫酸钠干燥11h,过滤,减压浓缩;
(3)将步骤(2)得到化合物2溶于甲苯中,缓慢加入氯甲酸叔丁酯,于75℃下反应3h,反应液也还添加有碳酸钾,所述化合物2,氯甲酸甲酯,碳酸钾的摩尔比为0 .8:1:1,反应结束后过滤,萃取,干燥,最后减压浓缩得到5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯.
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