2'-氟苯乙酮是一种医药中间体,可用作起始原料合成富马酸沃诺拉赞.富马酸沃诺拉赞,英文名:Vonoprazan Fumarate,商品名:Takecab,是由日本武田制药公司开发的钾离子竞争性酸阻滞剂,用于治疗糜烂性食管炎,胃溃疡,十二指肠溃疡,幽门螺杆菌根除等.于2014年12月26日在日本上市.
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富马酸沃诺拉赞的制备方法,包括以下步骤:
(1)以2'-氟苯乙酮(化合物Ⅱ)为起始原料,以乙醇为溶剂,与烯丙基胺(化合物Ⅲ)进行缩合,得到化合物Ⅳ;(2)化合物Ⅳ在铜催化剂的催化下,在提供配体的情况下,进行关环反应,得到化合物Ⅴ;(3)化合物Ⅴ与吡啶-3-磺酰氯(化合物Ⅵ)进行磺酰胺化反应,生成化合物Ⅶ;(4)化合物Ⅶ利用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行溴代反应,生成化合物Ⅷ;(5)化合物Ⅷ在催化剂和碱的作用下与一甲胺盐酸盐进行胺化反应,得到沃诺拉赞碱(化合物Ⅸ);(6)沃诺拉赞碱在溶剂中与富马酸成盐,得到富马酸沃诺拉赞(化合物Ⅰ).
本路线选用了价廉易得的试剂,避免了使用高腐蚀性,高毒,易燃的试剂,对设备的要求低,降低了操作难度和反应后处理的负担,是制备富马酸沃诺拉赞的一条简单,绿色,经济的工艺路线,所得产品收率高,纯度高,适合工业化生产.
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