稠杂环化合物以其显著的生理活性,近年来引起了人们广泛的研究兴趣.其中,吡唑并吡啶类化合物就是一类研究得较多的稠杂环.药理研究表明,该类化合物在杀菌,抗炎,治疗肿瘤,哮喘,骨质疏松,神经性疾病和老年痴呆症等方面有很好的疗效,是一类研究价值颇高的化合物.吡唑并吡啶类衍生物主要有吡唑[3,4-b]吡啶,吡唑[4,3-c]吡啶,吡唑[1,5-a]吡啶等几类.而研究最多的当属吡唑[1,5-a]吡啶系列化合物.在该系列里,6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈是一个很有用的合成片段,该片段能够方便快速地合成一些有药理活性的有机分子.
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步骤一:2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐的制备:
将3-溴-5-甲氧基吡啶1000g(5.32mol,1.0eq)溶于二氯乙烷3L,降温至5℃.将2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺1203g(5.59mol,1.05eq)溶于二氯乙烷2L中滴入,保持内温小于10℃.加毕,混合物于10-20℃搅拌12h.加入正己烷10L,搅拌4h.过滤,正己烷淋洗,干燥得到类白色固体2082g,收率97%. 1 HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.72(s,1H),8.61-8.63(m,3H),8.26(s,1H),6.75(s,2H),3.97(s,3H),3.41(s,6H),2.18(s,3H).
步骤二:6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制备:
将2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐2000g(4.96mol,1.0eq),2-氯丙烯氰(7.44mol,1.5eq)溶于二甲基甲酰胺10L中.加入碳酸钾684g(4.96mol,1.0eq),于20-30℃反应8h;接着滴加二氮杂二环1132g(7.44mol,1.5eq),将反应加热至50-60℃反应20h.降至室温,倒入自来水30L中,过滤,水洗得到粗品.将粗品用乙醇10L重结晶得到浅黄色固体702g,收率56%. 1 HNMR(400MHz,CDCl3):8.33(s,1H),8.13(s,1H),6.75(s,1H),4.04(s,3H)..
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