(3Z,6Z)-3-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-6-(苯亚甲基)-2,5-哌嗪二酮

1)5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
将90g(796mmol)异氰基乙酸乙酯加入到1000mL四氢呋喃,缓慢滴加145g(955mmol)DBU,然后滴加178g(955mmol)三甲基乙酸酐,滴毕室温下搅拌反应48h.反应毕,减压浓缩.萃取,加适量1500mL二氯甲烷,依次用800mL10%碳酸钠,800mL10%柠檬酸,800mL饱和食盐水洗,1000mL二氯甲烷反萃水相两次.合并有机相,无水硫酸钠干燥,半小时后抽滤,减压浓缩.过硅胶(200-300目)柱(EA:PE＝1:10,1:8,1:5),得黄色液体177g为所述5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯,收率113%.
2)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备
将157g(796mmol)5-(叔丁基)-1H-噁唑-4-甲酸乙酯加到717g(15.914mmol)甲酰胺,油浴180℃搅拌回流反应30h.冷却到室温,萃取,加入800mL10%碳酸钠,加入500mL石油醚萃取并弃掉有机层,再用乙酸乙酯(1000mL*3)萃取三次,合并有机相并用饱和食盐水(800mL*2)洗两次,水相用乙酸乙酯(500mL*2)反萃两次,合并有机相无水硫酸钠干燥.抽滤,减压浓缩.打浆,加入1000mL水搅拌,抽滤,滤饼水洗,50℃真空干燥.得土黄色固体71g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯,收率45%.
3)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇的制备
在-10℃冷肼中,将40g(1054mmol)氢化铝锂加到干燥的300mL四氢呋喃中,将用200mL四氢呋喃溶解的70g(357mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯缓慢滴加到氢化铝锂的混浊液中,滴毕移至室温下搅拌反应3h.冰水淬灭反应,用量杯量取适量的冰,将反应液逐滴滴入.抽滤,滤饼依次用水(1000mL*2)洗两次,四氢呋喃(500mL*2)洗两次,无水乙醇(500mL*2)洗两次,减压浓缩,无水乙醇带水.得淡黄色固体51g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇,收率93%.
4)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛的制备
将50g(324mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇加到500mL二氯甲烷中,再加入282g(3242mmol)二氧化锰,室温下搅拌反应24h.抽滤,加硅藻土,滤饼用无水乙醇(500mL*3)洗三次,减压浓缩.得淡黄色固体43g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛,收率87%.
5)N,N-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮的制备
将50g(438mmol)甘氨酸酐加入到179g(1753mmol)的乙酸酐中,至于155℃油浴下搅拌回流反应30h,减压浓缩.再用二氯甲烷溶解,铺硅藻土及硅胶溶过滤,滤饼用二氯甲烷淋洗,减压浓缩,70℃用乙酸乙酯溶解重结晶,得褐色固体74g为所述N,N-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮,收率85%.
6)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的制备
将1g(6.5mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛加入到7mLDMF,再加入2.59g(13mmol)N,N-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮氮气保护排三次气,加入3.19g(9.8mmol)碳酸铯,氮气保护排三次气,室温下避光搅拌反应20h.将反应液倾入(100mL)冰水中,抽滤,滤饼依次用水(100mL*2),石油醚:乙酸乙酯＝8:1(90mL)洗,滤饼用乙醇和二氯甲烷超声分散,滤去不溶物,减压浓缩,无水乙醇带水.再用乙酸乙酯(50mL)打浆.得棕黄色固体0.89g为所述(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮,收率46.9%.
7)(3Z,6Z)-3-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-6-(苯亚甲基)-2,5-哌嗪二酮的制备
将0.85g(2.9mmol)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到DMF,再加入0.56g(5.25mmol)苯甲醛氮气保护排三次气,加入碳酸铯0.95g(2.9mmol)氮气保护排三次气,程序升温到80℃避光搅拌反应24h.将反应液倾入冰水(100mL)中,抽滤,滤饼依次用100mL*2水,90mL石油醚:乙酸乙酯＝8:1洗,滤饼用乙醇(30mL)和乙酸乙酯(100mL)超声分散,滤去不溶物,减压浓缩,无水乙醇带水.50mL用乙酸乙酯分散,静置于-30℃过夜.抽滤,滤饼用冰乙酸乙酯(5mL)洗涤,得黄色粉末状固体0.59g,此晶型为(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型,收率60.1%.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),12.22(s,1H),10.00(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,J＝8Hz,2H),7.39(t,J＝8Hz,2H),7.32(t,J＝8Hz,1H),6.86(s,1H),6.73(s,1H),1.37(s,9H);MS(ESI)m/z338.1715(M+H)+(calcdforC19H21N4O2338.1722).如所示,α晶型的X射线粉末2θ角衍射峰主要特征峰有:8.446°,11.546°,12.285°,13.161°,14.855°,16.043°,16.647°,17.136°,17.639°,18.130°,18.459°,19.473°,19.804°,20.742°,21.343°,22.338°,23.235°,24.868°,25.145°,27.596°.
联系我们可以获取更多内容.
如有产品相关项目调研或推广服务, 请致函联系我们