(1S,3AR,6AS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰]氨基]-3,3-二甲基-1-氧代丁基]八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯是一种医药中间体,可用于制备(1S,3AR,6AS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰]氨基]-3,3-二甲基-1-氧代丁基]八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯用于制备(1S,3aR,6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基丁酰基)‑N‑((S)‑1‑(环丙基氨基)‑1,2‑二氧代己‑3‑基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酰胺,该化合物是一种蛋白酶抑制剂,用于治疗HCV感染.
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(1S,3AR,6AS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰]氨基]-3,3-二甲基-1-氧代丁基]八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯用于制备(1S,3aR,6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基丁酰基)‑N‑((S)‑1‑(环丙基氨基)‑1,2‑二氧代己‑3‑基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酰胺(4)的步骤...
步骤一,(1S,3aR,6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酸叔丁酯(33)的制备
向100mL圆底烧瓶内加入吡嗪‑2‑甲酸32(1.6070g,12.95mmol)和DMF(4mL).在20‑25℃搅拌浆料.同时,通过在25mL烧瓶中将CDI(2.1012g,12.96mmol,1摩尔当量)和DMF(8.80g,9.3mL)合并制备CDI溶液.温和加热(30℃)帮助溶解.使CDI溶液冷却至20‑25℃,加入吡嗪‑2‑甲酸的浆料内.继续搅拌1.5小时以确保酸的完全活化,而二氧化碳作为副产物产生.同时,使胺31(5.0002g,10.78mmol)溶于DMF(14.15g,15mL)中,温和加温至30℃帮助材料溶解.使该溶液冷却至20‑25℃.使活化的吡嗪溶液也冷却至约15℃.将化合物31的溶液加入活化的吡嗪甲酸内,同时将温度在30℃维持约1小时.让溶液冷却至20‑25℃,然后在0℃加入碳酸钾(0.25g)在水(100mL)中的溶液内.过滤混合物,用水(4次,各50mL)洗涤.将滤饼真空干燥,以20‑25℃开始并在24小时后加温至30℃,直至滤饼为恒重,以得到标题化合物.
步骤二,(1S)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酸(34)的制备
在0℃将浓HCl(150g,0.015mol,1.2摩尔当量)缓慢加入吡嗪基肽33(50.0g)在甲酸(100.0g)中的搅拌溶液内.3.3小时后,将反应混合物用166.5g冰水稀释.加入二氯甲烷(100mL),将反应搅拌10分钟以溶解产物.相分离,用二氯甲烷(100mL)提取水层.将合并的有机相用水(75mL)洗涤,然后在50℃,1atm浓缩至约1/3体积.在室温下加入甲苯(100mL),将均匀溶液在≤56℃真空蒸发至约1/3体积.将混合物冷却至20‑25℃,而沉淀物形成.缓慢加入庚烷(75mL),将浆料搅拌10‑15分钟.过滤浆料,将滤饼用庚烷(50mL)洗涤.将固体在20‑25℃真空干燥以得到化合物34.
步骤三,(1S,3aR,6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基丁酰基)‑N‑((3S)‑1‑(环丙基氨基)‑2‑羟基‑1‑氧代己‑3‑基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酰胺(35)的制备
将配备顶置式搅拌器,冷凝器,热电偶和氮气出口的500mL3-颈圆底烧瓶用氮气吹扫几分钟.将肽‑酸34(25.0g,0.049mol),EDC‑HCl(10.35g,0.054mol,1.1摩尔当量)和HOBt-H 2 O(8.27g,0.054mol,1.1摩尔当量)加入烧瓶内,接着加入175mL二氯甲烷.将混合物在室温下搅拌1小时,然后经20分钟加入羟基酰胺‑胺18(11.1g,0.054mol,1.1摩尔当量)在二氯甲烷(75mL)中的混悬液内,同时维持温度低于10℃.完成添加后,以2部分加入N‑甲基吗啉(5.94mL,0.054mol,1.1摩尔当量).让混合物加温至室温,搅拌3小时.加入200mL水中的NaHCO 3 (8.0g)猝灭反应.相分离,将有机层用水(175mL),0.5N aq.HCl(200mL),水(3次,各200mL)和饱和NaCl(200mL)洗涤以得到标题化合物35的16%重量二氯甲烷溶液.
步骤四,(1S,3aR,6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基丁酰基)‑N‑((S)‑1‑(环丙基氨基)‑1,2‑二氧代己‑3‑基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酰胺(4)的制备
将配备顶置式搅拌器,冷凝器,热电偶和氮气出口的500mL3‑颈圆底烧瓶用氮气吹扫几次.将羟基酰胺肽酰胺35(128.64g,16‑17重量%,20.6g和30mmol的35)在二氯甲烷中的二氯甲烷溶液加入反应烧瓶内,接着加入15%w/waq.NaBr(13mL)和7.5%w/waq.NaHCO 3 (52mL).将溶液在冰浴中冷却至5±3℃.将溶于二氯甲烷(3mL)中的TEMPO(0.7g)加入反应混合物内.在单独的Erlenmeyer烧瓶中,将10‑13%Na℃l溶液(23.25mL,滴度＝108mg/mL,2.51g,33.7mmol,1.12摩尔当量)用水(70mL)稀释.将Na℃l溶液经加料漏斗以维持温度低于8℃的速率加入反应混合物内.让反应混合物在5±3℃搅拌1小时.使层分离,将有机层用10%(w/w)aq.Na 2 SO 3 (100mL)猝灭,用水(100mL)洗涤.将有机相减压减小至干,将固体用乙酸乙酯(100mL)粉碎,在布氏漏斗上过滤以得到标题化合物.
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