(R)-2-苄基-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸

步骤1:3-(三苯基亚膦基)二氢呋喃-2,5-二酮的合成
将马来酐(105g,1.07mol)溶液逐滴加入三苯基膦(270g,1.03mol)的丙酮溶液(1.2L)中.在室温下搅拌反应混合物过夜,冷却至5℃并过滤.用丙酮(2×100mL),二乙醚(100mL)洗涤产物,在真空下干燥得到标题化合物.Y:360g(97%),rt＝3.21min(梯度A),(M+H)+＝379.
步骤2:4-甲氧基-4-氧代-3-(三苯基亚膦基)丁酸的合成
在室温下搅拌3-(三苯基亚膦基)二氢呋喃-2,5-二酮(110g,0.305mol)的甲醇溶液(600mL)过夜并蒸发.从乙酸乙酯(500mL)中重结晶剩余物得到标题化合物.Y:98g(81%),rt＝3.32min(梯度A),(M+H)+＝393.
步骤3:(3E)-3-(甲氧基羰基)-4-苯基丁-3-酸的合成
将4-甲氧基-4-氧代-3-(三苯基亚膦基)丁酸(50g,0.127mol)悬浮在苯(100mL)中.逐滴加入二氯甲烷(30mL)和苯(7.5mL)混合物中的苯甲醛(14.8g,0.14mol)溶液.在室温搅拌反应混合物20h,用二乙醚(200mL)稀释,用碳酸氢钾(0.23mol)的水溶液(300mL)提取.弃去有机层,用苯(200mL)和乙醚(100mL)的混合物洗涤水层.在冷却下用HCl(30mL)酸化该水溶液并用乙酸乙酯/苯的1∶2混合物(2×400mL)提取.用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层,用硫酸钠干燥并蒸发.得到的粗品(28g)通过柱层析法(硅胶,CCl 4 /乙酸乙酯,1∶0→9∶1)纯化得到标题化合物.收率:18.9g(67.5%),停留时间＝3.49min(梯度A),(M+H)+＝221.
步骤4:(3R)-3-苄基-4-甲氧基-4-氧代丁酸的合成
(3E)-3-(甲氧基羰基)-4-苯基丁-3-酸(10.75g,48.8mmol),二环己胺(18.62g,102.6mmol),水(10mL)和二氯((S)-(-)-2,2-双(二苯基膦基)-1,1-二萘基)钌(I)(40mg)的甲醇(90mL)溶液的混合物在60℃和60psi下在Parr仪器中氢化30h.所得混合物在旋转蒸发器中蒸发掉1/2.往剩余物中加入乙腈(90mL),混合物再蒸发掉1/2.重复该操作一次,所得溶液在室温放置过夜.将形成的沉淀物过滤并用冷乙腈洗涤.将产物(9g)溶解在水中(150mL)并在冷却下用浓缩HCl酸化到pH＝3.用乙酸乙酯/苯的1∶2混合物(300mL)提取产物.用水,盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥并蒸发得到标题化合物.Y:6.35g(58.6%)P＞95%,rt＝3.54min(梯度A),(M+H)+＝222,ee:96%(方法C).
步骤5:(R)-1-甲基2-苄琥珀酸4-叔丁酯的合成
在室温下将2,2,2-三氯亚氨逐乙酸叔丁酯(9mmol,1.61mL)和三氟化硼二乙基醚合物(0.675mmol,85µL)加入(3R)-3-苄基-4-甲氧基-4-氧代丁酸(4.5mmol,1g)的无水THF溶液(10mL)中.在室温氮气氛下搅拌混合物3h.TLC(环己烷/AcOEt＝1/1)指示反应完全.用饱和的NaHCO 3 水溶液(10mL)稀释反应混合物并用AcOEt(2×20mL)提取.合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO 4 干燥并蒸发.粗品用急骤层析法(环己烷AcOEt＝9/1)纯化得到标题化合物,为非常浅的黄色油.收率:1.25g(62%),P＞90%,停留时间＝4.65mn(梯度A),由1HNMR测得(M+H)+＝222(-叔丁基).
步骤6:中间体(R)-2-苄基-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸的合成
往1-甲基2-苄琥珀酸(R)-4-叔丁酯(308mg,1.11mmol)的THF溶液(3mL)中加入氢氧化锂(107mg,4.44mmol)的水溶液(3mL).在室温下搅拌混合物过夜.TLC(环己烷/AcOEt＝7/3)指示反应完全.用2MHCl将反应混合物酸化至pH＝1并用DCM(2×20mL)提取.合并的有机层通过分相器并蒸发.粗品通过急骤层析法(环己烷/AcOEt＝9/1-＞7/3)(作为起始洗脱液载荷)纯化得到标题化合物,为无色油.Y:274mg(94%),P＞95%,rt＝4.17mn(梯度A),(M+H)+＝209(叔丁基).
联系我们可以获取更多内容.
如有产品相关项目调研或推广服务, 请致函联系我们