2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸

2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸可用作医药合成中间体.
1)制备2-溴-5-甲基-N-((aR)-6-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-4-甲酰胺.
具体步骤为:将2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸(118mg,0.532mmol)混悬于无水DCM(5ml)中且添加一滴DMF.随后逐滴添加草酰氯(2M在DCM中的溶液)(0.725ml,1.45mmol)且在室温搅拌反应混合物1小时(观察到冒泡;混合物变为均质).随后减压除去DCM且将所得酰氯(棕色糖浆状)用于后续步骤中.
在另一个烧瓶中,向中间体2,HCl(141mg,0.483mmol)于THF(5ml)中的混悬液中添加DIEA(0.084ml,0.483mmol)及三甲基甲硅烷基氰化物(0.644ml,4.83mmol).在室温搅拌所得溶液10分钟,随后用如上得到的酰氯于THF(5ml)中的溶液处理.在50℃搅拌混合物1.5小时.浓缩反应混合物,随后添加三氟乙醇(10ml).经由快速色谱(固体加载于上)(0-100%EtOAc/Hex)纯化残余物,得到呈灰白色固体状的中间体24(86mg,39%产率).MS(ESI)m/z:459.0(M+H) + ; 1 HNMR:(400MHz,CDCl 3)δppm9.91(s,1H),8.46(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(brd,J＝7.9Hz,1H),4.47(sxt,J＝8.2Hz,1H),3.83(quin,J＝8.5Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.63-2.34(m,5H),2.17(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),2.04-1.97(m,1H),1.60(s,3H).
2)制备(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸.
将2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸(0.796mmol)及(R)-3-氟吡咯烷,HCl(250mg,1.99mmol)置于压力小瓶中.随后添加NMP(3.0ml)及DIEA(0.695ml,3.98mmol).将压力小瓶盖好且在130℃搅拌反应混合物4小时.再在130℃搅拌反应混合物14小时.用EtOAc(100ml)稀释反应混合物,用水(3×50ml),盐水(1×5ml)洗涤且干燥(Na2SO4).减压除去溶剂,将残余物溶于MeOH(7.5ml)中且添加LiOH(1M水溶液)(2.39ml,2.39mmol).在50℃搅拌反应混合物1小时.用TFA(0.184ml,2.39mmol)酸化反应混合物,减压除去溶剂且经由制备型HPLC纯化残余物,得到呈白色吸湿性固体状的中间体23(80mg,29%产率).
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