(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 3-叔丁酯
在25℃下将(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯6-乙酯(1.90g,7.44mmol,1.00当量)于甲醇(5.00mL)和水(5.00mL)中的混合物添加氢氧化钠(893mg,22.3mmol,3.00当量).将混合物在25℃下搅拌12小时.将混合物浓缩以去除甲醇,用水(30mL)稀释,用浓缩的盐酸酸化到PH=4~5.将混合物用乙酸乙酯(3X30.0mL)萃取.将合并的有机层用水(30.0mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并将滤液浓缩,以得到呈白色固体的(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 3-叔丁酯(1.50g,6.60mmol,88%产率). 1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=3.7(d,J=11.37Hz,2H),3.5(br d,J=11.62Hz,2H),2.0(br s,1H),2.0(d,J=2.93Hz,1H),1.7-1.8(m,1H),1.4(s,9H).
📌 参考资料/链接：
黑钻治疗公司. 炔基喹唑啉化合物:CN202080072199.2[P]. 2022-07-22.
📄 详细内容
1,在0℃下向(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 3-叔丁酯(1.50g,5.94mmol,1.00当量)于四氢呋喃(20.0mL)中的溶液逐滴添加硼烷于四氢呋喃(1.00M,11.9mL,2.00当量)中的溶液.将混合物在0℃下搅拌2小时.将反应用甲醇(5.00mL)淬灭并浓缩以得到残余物.将残余物用饱和碳酸钠(10.0mL)稀释,用乙酸乙酯(2X20.0mL)萃取.将合并的有机层用水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并将滤液浓缩,以得到呈无色油状物的(1R,5S,6s)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.20g,5.63mmol,95%产率). 1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=3.6-3.7(m,2H),3.5-3.6(m,3H),3.4(t,J=11.00Hz,1H),1.7-1.8(m,2H),1.4(s,9H) ,1.3(br s,1H),1.2(quin,J=7.86Hz,1H).
2,将(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 3-叔丁酯(21A)(0.50g,2.2mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中,依次缓慢滴加EDCI(0.51g,2.66mmol) ,HOBT(0.36g,2.7mmol),二异丙基乙基胺0.50ml,降至0℃,加入0.5ml 7mol/L的氨甲醇溶液,室温反应4小时.反应液中加入二氯甲烷(30ml)和水(10ml),萃取分离,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1),得到(1R,5S)-6-氨基甲酰-3-氮杂并环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(21B)(0.50g,产率100%).
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