4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶

通常用硫代巴比妥酸为原料,经烷基化,硝化(浓硝酸,发烟硝酸或混酸)制得2-丙硫基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶,再经三氯氧磷氯代,还原制得4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶,但存在以下问题:
(1), 烷基化所用碘丙烷成本较高;
(2), 硝化反应操作存在安全风险,对设备要求较高;
(3), 氯代时需用毒性较大的三氯氧磷,造成环境污染.本研究进行了工艺改进,合成路线见. 4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成路线
实验操作:
硫代巴比妥酸钠(2)
将丙二酸二乙酯(30.3ml,0.2mol),硫脲(15.2g,0.2mol)和甲醇(20ml)加至250ml反应瓶中,搅拌加热回流,76-78℃滴加新制0.45g/ml甲醇钠(30ml,0.25 mol),约45 min 滴完.继续回流反应4h.冷却至20-25℃,搅拌1h后过滤,滤饼用甲醇(10mlx3)洗涤,烘干,得白色粉末状固体2(31.0g),mp307-310℃(文献:300℃),直接用于下步反应.
2-丙硫基-4,6-二羟基嘧啶(3)
250ml反应瓶中加入如上所得2,水(100ml)和甲醇(50ml),搅拌下加入碘化四丁铵(5.5 g,0.015mol).20-25℃滴加溴丙烷(23.3g,0.19 mol),约15 min滴完.同温搅拌15 min.滴加饱和氢氧化钠溶液(25ml,0.34mol),约30min滴完.氮气保护下于20-25℃搅拌22-24h加4mol/L盐酸调至pH3-4,析出固体.过滤,滤饼依次用水(10mlx3)和甲醇(10ml*3)洗涤,烘干,得白色粉末状固体3(31.0g,以丙二酸二乙酯计收率83.3%).
2-丙硫基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶(4)
将3(200g,0.108mol)溶于冰乙酸(100ml)得到混合溶液a,30%硝酸(33ml,0.143mol)为溶液b.将a,b分别从管式反应器的两端通入,反应温度63-65℃,停留时间50s,收集反应液,20-25℃搅拌2h,过滤,滤饼用水(10mlx3)洗涤,烘干,得黄色粉末状固体 4.回收酸液中取 75 ml加入3(20.0g,0.108mol)的乙酐(28ml)溶液得到混合溶液a,其余酸液中加入浓硝酸(6.435 ml,0.093 mol)得溶液b,重复套用两次,平均收率为92.0%,mp196-198℃.
2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶(5)
250ml反应瓶中加入4(5g,21.6 mmol),三苯氧膦(6g,21.6mmol)和甲苯(100ml),搅拌下加热回流.112-115℃滴加BTC(6.4g,21.6mmol)的甲苯(20ml)溶液,约1h滴完.继续回流反应20min.停止加热,减压除去溶剂,剩余物溶于二氯甲烷(100ml),用水(30mlx3)洗涤.减压除去溶剂,剩余物经柱色谱[流动相:石油醚-二氯甲烷(20∶1)]分离,得黄色油状液体5(5.2g,90%).
4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(1)
将5(5g,18.7mmol)悬浮于乙醇(50ml)中,加入5%Pd/C(0.5g),常压搅拌下通入氢气,于40-42℃反应8h,过滤,滤饼用少量乙醇多次洗涤,合并滤液及洗液,减压除去溶剂,得黄色油状液体1(4.3 g,97%).纯度98.77%. 
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