6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮

在-5-0℃下向浓H2SO4(700mL)的溶液中分批加入5-氟-2-甲基苯甲酸(80g,520mmol).然后,在-5-0℃下在约1.5hr内滴加浓HNO3(60.4g,624mmol)在浓H2SO4(60mL)中的混合物.加入后,混合物在该温度下搅拌2hr.TLC(石油醚/EtOAc＝1∶1)表明反应完成.混合物剧烈搅拌下倒入碎冰中,过滤收集沉淀.沉淀溶解在EtOAc中,用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,浓缩得到粗5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(54g).将粗5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(54g)在干甲醇(500mL)中的溶液冷却到0℃,滴加S℃l2(64.52g,542.3mmol).加入后,混合物加热回流16hr.TLC(石油醚/EtOAc＝1∶1)表明反应完成.减压除去溶剂,得到粗产物.通过硅胶色谱纯化粗产物(石油醚至石油醚/EtOAc＝50∶1),得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(28g, 收率25%,两步),白色固体.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.59(s,3H),3.95(s,3H),7.60-7.63(dd,1H),7.74-7.77(dd,1H);LC-MS(ESI)m/z:214(M+1)+,216(M+3)+.
将5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(28g,130.5mmol),NBS(27.8g,156.6mmol)和BPO(3.13g,13.1mmol)在CCl4(400mL)中的混合物加热回流过夜.TLC(石油醚/EtOAc＝15∶1)表明原料完全消耗.加入水(200mL),减压除去CCl4.残余物用DCM(200mL×3)萃取.合并有机层,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,浓缩得到粗2-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(36g,收率94%),棕色油.将2-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(36g,123mmol)在1,4-二噁烷(250mL)和水(62.5mL)中的混合物加热回流4天.TLC(石油醚/EtOAc＝15∶1)表明原料完全消耗.减压除去二噁烷.残余物用EtOAc萃取(300mL×4).合并有机层,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,浓缩得到粗产物.通过凝胶色谱纯化粗产物(石油醚至石油醚/EtOAc＝5∶1),得到6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(19.2g,收率79%),白色固体.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.74(s,2H),7.97-7.98(dd,1H),8.24-8.27(dd,1H);LC-MS(ESI)m/z:198(M+1)+.
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