4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶是一种嘧啶杂环化合物,可以用于JAK抑制剂Tofacitinib,Ruxolitinib,SHR0302等药物的制备.作为一个重要的生物内源物质,嘧啶杂环广泛存在于生物体内参与生命活动,因此在许多医药和农药的研究和开发中,嘧啶类杂环化合物发挥着重要作用.例如已知的4-氯吡咯并嘧啶就是开发许多抗菌,抗肿瘤,抗椎体虫等药物的重要原料.
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报道一,
向7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酚(0.425g,3.14mmol)中加入三氯氧 化磷(4ml).使混合物加热回流90分钟后冷却至室温.将该溶液倒在 碎冰上,用氯仿(3 x 50ml)和乙酸乙酯(100ml)萃取.萃取物然后干燥 并浓缩,所得残余物用热的乙酸乙酯(200ml)研磨,得到标题化合物 (0.204g,42%).
报道二,
将浓HCl(5mL)添加到粗6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(12,70.0g,0.3784mol)于THF(700mL)中的溶 液里,并将所得反应混合物加热回流7.5小时.在升温时,形成淡悬浮 液,其逐渐重新溶解.当确认反应完成时,将反应混合物冷却至室温并 搅拌过夜.添加固体NaHCO3(15g),并将混合物在室温下搅拌1小时. 添加木炭(7g),硅胶(7g)和Na2SO4(20g),并将混合物加热至40℃.将混 合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤,用THF(1L)洗涤硅藻土垫.将滤 液在减压下浓缩,并将所得固体在减压下干燥,得到呈黄褐色固体的粗 4-氯-7H-[吡咯并[2,3-d]嘧啶(1,58.1g,理论上58.1g,100%).
报道三,
(1)2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯的合成:
将113克(1mol)氰基乙酸乙酯和98.5克(0.5mol)溴代乙缩醛溶入450克DMF中,再加入138克(1mol)碳酸钾,升温至150度左右,反应结束后,冷却至20度左右,加入450克水,分别用500克氯仿提取两次,饱和食盐水洗涤一次,干燥,减压蒸馏,得到78.1克2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯,收率70%.
(2)2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶的合成:
将68.7克(0.3mol)2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯加入490ml无水乙醇中,在0度下,再加入61.2克(0.9mol)乙醇钠和34.2克(0.45mol)硫脲,升温至回流,嘧啶关环反应结束后,降至室温,用浓盐酸调为PH=2-3,再继续室温下反应,吡咯关环反应结束后,过滤,用甲苯重结晶,干燥,得到41克2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶,收率82%.
(3)4-羟基吡咯并嘧啶的合成:
将33.4克(0.2mol)2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶,加入76克20%的氢氧化钠水溶液中,全溶后,控温15-20度下,滴加84克30%的双氧水,搅拌2小时,滴加44克浓盐酸,再搅拌1小时后,用氨水调节PH=9-10,过滤,水洗,干燥,得到23.4克4-羟基吡咯并嘧啶,收率83%.
(4)4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成:
将56.4克(0.4mol)4-羟基吡咯并嘧啶溶于三氯氧磷中,加热至85度左右,反应结束后,蒸馏出多余的三氯氧磷,降温至0度左右,用冰水淬灭,用碳酸氢钠饱和溶液调PH=7-8,过滤,用甲醇水重结晶,干燥,得到56.1克4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶,收率88%.
报道四,
1,1-二氯-2-氰基-4-甲氧基-1,3-丁二烯(Ⅳ)的制备
向接有搅拌,温度计,回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入300克原甲酸三甲酯(Ⅲ),68.0克(0.5摩尔)2-甲基-3,3-二氯丙烯腈(Ⅱ),1.5克氯化亚铜,75至80℃搅拌反应5小时.蒸馏回收过量原甲酸三甲酯,减压蒸馏收集(80-95℃/1-2mmHg)馏分,得到79.9克淡黄色粘稠物1,1-二氯-2-氰基-4-甲氧基-1,3-丁二烯(Ⅳ),收率89.8%,GC纯度99.6%.
4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶(Ⅰ)的制备
向接有搅拌,温度计,回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250毫升四口烧瓶中,加入50克甲醇,13.5克(0.13摩尔)甲脒乙酸盐,25.1克(0.13摩尔)28wt%甲醇钠甲醇溶液,30至35℃之间,滴加17.8克(0.1摩尔)由实施例1制得的1,1-二氯-2-氰基-4-甲氧基-1,3-丁二烯(Ⅳ)和80克甲醇的溶液,约2小时滴加完毕,此后35至40℃搅拌反应4小时.然后加入21.5克(0.11摩尔)28wt%甲醇钠甲醇溶液,65至70℃搅拌反应4小时,冷却至20-25℃,过滤,水洗两次,每次20克,干燥得13.85克4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶(Ⅰ),收率为90.2%,液相纯度99.3%.
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