4-氯-2, 5-二氟苯甲酸

报道一,
A.溴化
在装有球形冷凝管,温度计,电动搅拌器的5L三口烧瓶中加入水399g,浓硫酸510g(T ≤60℃),然后再加入对氟硝基苯90g(0.638mol),温度控制38-43℃,分批加入溴酸钾112g (0.67mol),反应时间约12小时.加料过程中,跟踪测样,当对硝基氟苯≤2%,产物含量在 98%以上时,停止反应,冷却,加入水500g,冷至40℃以下,静置分层,下层再水洗,弱 碱洗,洗至中性.减压蒸馏得到3-溴-4-氟硝基苯110g,产率78.7%,含量98%.熔点:57-59 ℃,1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.29-8.46(m,3H).
B.加氢还原
向干燥的高压釜中加入甲醇600mL,3-溴-4-氟硝基苯200g(0.913mol),镍粉15g.然后 通入氢气,压力慢慢升至25公斤,温度自然升至80℃,不再吸收氢气,保温半小时,结束 反应.降温放料,过滤,蒸去大部分溶剂,冷却结晶得到3-溴-4-氟苯胺155g,产率89.8%, 含量98%.熔点:34-37℃,沸点:234-236℃.
MS EI(m/e)191,189(M+),1HNMR(CDCl3)δ(ppm):3.60(br s,2H,NH2),6.20-7.10(m,3H, Ph).
C.氯化
在装有球形冷凝管,温度计,电动搅拌器的5L三口烧瓶中加入3-溴-4-氟苯胺165g (0.873mol),N,N-二甲基甲酰胺640mL,再把温度升到40℃,分批加氯代丁二酰亚胺250g (1.88mol),反应温度控制在40℃(不能太高,否则会产生焦油),跟踪测样含量至90%,停 止反应,水洗过滤得6-氯-3-溴-4-氟苯胺湿品195g,含量92%,再用70%的甲醇水溶液重结晶含量到98%.
D.重氮化及氟化
在反应瓶中加入6-氯-3-溴-4-氟苯胺510g(2.28mol),盐酸675g,水675g,升温75℃溶 解,再降温5℃以下滴加亚硝酸钠的水溶液(亚硝酸钠94g,水190g),滴完后保温30分钟, 再加入氟硼酸,搅拌1小时,抽滤得固体氟硼酸盐,烘干.在无水反应瓶中投入间二氯苯 1000mL和上面制得的氟硼酸盐,搅拌下升温140-150℃分解,会有大量的白烟冒出,反应直 至只有少量白烟冒出,取样分析产品峰20%停止反应,减压蒸馏,精馏得4-氯-2,5-二氟溴苯 260g,产率50.5%,含量≥94%.
E.目标物的制备
5L无水四口瓶中投入四氢呋喃78mL,镁丝11g,碘1.7g,先加部分4-氯-2,5-二氟溴苯 45.6g(0.201mol),用吹风机加热引发反应,待颜色变浅之后(引发后四氢呋喃会逐渐沸腾), 温度控制至40-50℃下,再滴入其余的839g(3.69mol)的4-氯-2,5-二氟溴苯的1564.9mLTHF. 加完后T＝50℃保温2h,直到无原料时为止,降温至0-5℃,慢慢通入二氧化碳,温度控制10 ℃以下,通到温度不再上升为止,再通30min,用浓盐酸调到强酸性PH＜1,蒸出THF后把 料倒入水中析出,得固体,碱溶,用CH2ClCH2Cl萃取两次,酸析后,得最终产物4-氯-2,5-二氟苯甲酸600g,产率80%.含量98%.熔点:155-157℃.
1H NMR(DMSO-d6),δ(ppm),10.33(brs,1H),7.72(dd,J＝9.1Hz,J＝6.2Hz,1H),7.22(dd,J＝ 9.1Hz,J＝5.6Hz,1H).
报道二,
2-氯1,4-二氟苯(2)的合成
2,5-二氟苯胺(129 g,1.0 mol)加至2 L的四颈瓶中,同时投入400 mL的盐酸和1000 mL水,在80-90℃搅拌1 h成盐后,降温至0-5℃ ,滴加由NaNO2(72.0 g,1.04 mol)溶于100 mL水中形成的溶液,控制滴加速度,使不产生大量红棕色二氧化氮气体为宜.滴加完毕后保温0.5 h,滤去少量固体杂质,低温保存备用.在另一个5 L的四颈瓶中加入Cu粉(38.1g,0.60 mol),搅拌下加入浓盐酸(520 mL),加毕升温滴加上述重氮液,控制反应温度在70-90℃ ,滴加完毕后在80℃左右保温1.5 h.降温至50℃左右分层后倒去上层水溶液,添加水(约1000 mL)升温,水蒸汽蒸馏出油状粗品.无水硫酸镁干燥后分馏,收集125-130℃的馏份,得无色透明液体2(81.3g,以2,5-二氟苯胺计摩尔产率为54.7%),纯度99.23%(GC法).1H NMR(CDCl3),δ/×10-6:7.0-7.3(s,3H,Ar-H);MS,m/ z:148(分子离子峰),113,93,74,63.
2,5-二氟-4-氯溴苯(3)的合成
2(148.5 g,1.0 mol),无水三氯化铁(4.9 g)和碘粒(1.0 g)加入带干燥管的2 L的四颈瓶中,搅拌下升温至50℃时滴加先少量经浓硫酸干燥后的溴素,若发现有溴化氢气体放出则说明反应已成功被引发.控制在30℃左右滴加完溴素(共180 g,1.13mol).加完后保温5 h左右结束反应,此时原料剩1%左右,二溴物有1%- 2%左右(GC),3的含量为95%(GC)左右.降温,向烧瓶中倒入水(3× 500 mL)洗涤,再用饱和NaHSO3水溶液(3× 250 mL)洗涤去除过量的溴素后得粗品.无水硫酸镁干燥后减压精馏,收集28-32 ℃/10 kPa的馏份,得无色针状晶体3(185.7 g,以2计摩尔产率为81.6%),纯度99.12%(GC法),mp 52.1-53.8℃.1H NMR(CDCl3),δ/×10-6:7.03(m,1H,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H);MS,m/ z:228(分子离子峰),149,147,112,97,81.
4-氯-2,5-二氟苯甲酸(1)的合成
在强烈搅拌下把THF(400 mL),3(11.5 g,0.05 mol),镁丝(24.5 g,1.05 mol)和I2(2 g)加到带干燥管的2 L四颈瓶中,电吹风加热引发成功后,在25- 30 ℃时滴加溶解在THF(600 mL)中的3(216.5 g,0.95 mol).加完保温2 h后降温到0℃以下缓慢通入CO2气体,此时剧烈放热,控制温度等温度不再上升后,撤去冰-盐水浴在10℃以下继续通入0.5 h CO2气体后结束反应.在此温度下用10%(质量分数)盐酸调至pH值< 1酸化,静置分取油层,水层用甲苯(3× 50 mL)萃取.合并油层,减压蒸除油层中大部分溶剂后得固体粗品.用5%(质量分数)的氢氧化钠水溶液溶解固体粗品,甲苯萃取(3× 70 mL)该溶液去除有机杂质,水层用活性炭脱色,再用10%(质量分数)盐酸调节水层pH< 1析出固体,抽滤,水洗,烘干,得白色固体1(133.1 g,以3计摩尔产率为69.1%),纯度为99.16%(HPLC归一化法),mp 156.3-157.6℃(文献:154-157 ℃).1H NMR((CD3)2SO),δ/×10-6:7.82(m,2H,Ar-H),13.75(w,1H,-COOH);MS,m/z:192(分子离子峰),175,147,128,112,97,81.
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