5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸中文别名:5-溴-7-氮杂-吲哚-3-羧酸,英文名称:5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid,CAS号:849068-61-7,其衍生物吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺,为糖原磷酸化酶抑制剂,用于预防或治疗糖尿病,高血压,高胆固醇血症,高胰岛素血症,高血脂,动脉粥样硬化或组织缺血,并可用作心脏保护剂.
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关于5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的合成,可以 2-氯-5-溴-3-硝基吡啶为原料,经甲基化制得 2-甲基-5-溴-3-硝基吡啶,再采用Reissert合成法,通过 2步反应制得5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯,最后水解制得终产物5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸.在此反应中,步需使用价格较贵的四(三苯基膦)钯和三甲基环硼氧烷;第二步反应中采用乙醚为溶剂,易燃易爆;第三步反应中采用饱和氯化铵水溶液和铁粉进行还原,副产物铁泥后处理比较困难,且所得产物需用柱色谱纯化,因此该方法不适于工业化生产.
本文在缩合反应中将乙醚改用甲基叔丁基醚,提高了反应的安全性;环合反应中采用氢气-钯碳还原,副产物较少,后处理简单,不需用柱色谱纯化,可实现工业化生产.合成路线见. 5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的合成反应式
在装有干燥管的500ml三颈瓶中,加入含乙醇钾的乙醇溶液,无水叔丁基甲醚,于机械搅拌下,加入草酸二乙酯,然后加入2-氯-5-溴-3-硝基吡啶的无水叔丁基甲醚溶液.室温反应过夜,抽滤,滤饼用叔丁基甲醚洗 3次,将滤饼倾入水中搅拌 5分钟,用冰醋酸调pH值至4.抽滤,滤饼用水洗3次.烘干,得2-氯-5-溴-3-硝基吡啶-2-氧代丙酸乙酯.不经纯化,直接用于下步反应.在500ml的反应瓶中加入无水乙醇,钯炭及2-氯-5-溴-3-硝基吡啶-2-氧代丙酸乙酯,体系用氢气置换 3次后加氢气,室温搅拌反应过夜.反应液抽滤,滤饼用乙醇洗3次,浓缩乙醇溶液,残余物用体积分数为 95%的乙醇重结晶,烘干,得5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯.在500ml三颈瓶中,加入乙醇,氢氧化钾,水,5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯,于70℃搅拌 3ｈ后冷却至室温.加入冰醋酸调pH值至4,析出大量白色固体,抽滤,得粗品.以体积分数为 95%的乙醇重结晶,得5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸.
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