2-溴噻唑-4-羧酸甲酯是一种医药中间体,可由溴丙酮酸乙酯和硫脲作为起始原料通过三步制备得到.
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步骤一,2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯的制备
将溴丙酮酸乙酯(90%,10.0 mL,约70 mmol)和硫脲(5.5 g,71.5 mmol)合并并缓慢加热至100摄氏度(油浴),在该温度下保持20分钟.反应混合物在70℃下变得均匀,随后观察到快速的放热反应(必须小心地控制温度以避免剧烈反应).冷却并在高真空下干燥后,得到12.8g浅棕色固体2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯,其纯度足以直接用于下一步.通过从乙酸乙酯重结晶得到无色固体的纯样品.TLC:Rf＝0.08(乙酸乙酯/环己烷＝ 1∶2).
步骤二,2-溴-4-噻唑羧酸乙酯的制备
将2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯(12.8 g,约70 mmol),CuSO 4 (34.2 g,215 mmol)和NaBr(29.5 g,285 mmol)的硫酸(9 M,150毫升)混合物用冰盐浴冷却在-5至0摄氏度(内部温度),在60分钟内逐滴加入NaNO 2 (5.9 g,85 mmol)在H 2 O(100毫升)中的溶液(预冷至0摄氏度).在添加过程中内部温度保持在0℃以下.在0℃下搅拌1小时后,将反应混合物在1小时内逐渐温热至室温,并再搅拌1小时.然后将混合物用水(200mL)稀释,并用乙醚(5×200mL)萃取.合并的乙醚萃取物用硫酸钠干燥并浓缩.粗产物2-溴-4-噻唑羧酸乙酯(12.7g,无色粉末)不经纯化直接用于下一步.通过柱色谱法纯化分析样品. TLC:Rf ＝ 0.68(乙酸乙酯/环己烷＝ 1∶2).
步骤三,2-溴噻唑-4-羧酸甲酯的制备
将2-溴-4-噻唑羧酸乙酯(12.7g)溶解在甲醇(150mL)中,并加入浓硫酸(1mL).将混合物加热至回流12小时(TLC控制).蒸发溶剂,残余物用H 2 O(150mL)稀释,用饱和碳酸氢钠溶液中和,并用二氯甲烷(4×100mL)萃取.合并的萃取物用硫酸钠干燥并浓缩.通过柱色谱法纯化(硅胶,80g,乙酸乙酯/环己烷＝1∶15),得到6.5g为无色固体的2-溴噻唑-4-羧酸甲酯(29.4mmol,49%,经三步法).TLC:Rf＝0.55(乙酸乙酯/环己烷＝ 1∶2).
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