1-溴-2,4-二氟苯是抗真菌药氟康唑的关键中间体,亦是一重要的有机试剂.本品为透明无色至棕色液体,储存条件为2-8℃.
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按文献报道,适应于工业化生产的制备方法主要有两种:2,4-二氟苯胺经重氮化,Sandmeyer反应制备;用间苯二胺为原料经Schiemann反应,然后溴化制备.前述方法2,4-二氟苯胺为起始物料,生产成本较高.我们选择后述方法制备,并对合成工艺进行了优化.反应路线... 1-溴-2,4-二氟苯的合成反应式
实验过程
间二氟苯的合成
将2(26g,0.24mol)和50%氟硼酸(161g,0.917mol)投入到500ml三口瓶中,在冰盐水(-5℃-0℃)冷却,剧烈搅拌下同时滴加亚硝酸钠(35g,0.51mol)溶于50ml水制成的溶液和浓盐酸(206ml),加毕再反应40min,抽滤,滤饼用无水乙醇洗涤两次,乙醚洗涤1次,干燥,得黄色晶体3(65g).将所得固体装入带蒸馏装置的500ml烧瓶中,用电热套加热分解,收集馏出液,用5%氢氧化钠洗涤1次,水洗2次后,无水氯化钙干燥,蒸馏,收集81℃-83℃馏分,得无色液体4间二氟苯(13.7g50%),GC分析纯度>99%.
1-溴-2,4-二氟苯的合成
将以上制得的中间体4(175g,1.535mol)与还原铁粉2g投入500ml三口瓶中,在搅拌下于20℃-25℃滴加溴(256g,16mol),滴加速度控制在冷凝器中无明显溴逸出为宜,滴加完后继续搅拌4小时.加入焦亚硫酸钠12g与水形成的溶液,搅拌至无色,除去未反应的溴.分出有机层,用 10% NaOH100ml洗涤1次,再用2x100ml水洗涤两次.无水 CaCl2干燥,用高效分馏柱分馏,先收集147℃前馏分,GC分析,间二氟苯59%,1-溴-2,4-二氟苯41%,后收集147℃-149℃馏分得目标产物1-溴-2,4-二氟苯,GC分析,纯度>98%.147℃前馏分可套用,继续溴化,最终得1-溴-2,4-二氟苯(273g,80%).
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