(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷

第1步,(S)-2-羟甲基吡咯烷的制备
在装备有磁力搅拌器,冷凝器和氩气入口的1L三颈圆底烧瓶中,加入LiAlH 4 (10g,263.5mmol)和THF(400mL).将混合物在室温搅拌5分钟,然后回流15分钟.除去加热套,并少量加入(S)-脯氨酸294(25g,217.2mmol),并将混合物加热1小时以回流.小心添加氢氧化钾(4.6g)的水(18.6mL)溶液,使过量的LiAlH 4 分解.搅拌15分钟后,将混合物过滤并将盐转移至配备有冷凝器和氩气入口的250mL圆底烧瓶中.然后在回流条件下用THF(100mL)萃取盐并过滤.将合并的有机滤液在低于30℃的减压下浓缩,以产生呈黄色/橙色液体的(S)-2-羟甲基吡咯烷(26g).
第2步, (S)-(-)-2-(甲氧甲基)-1-吡咯烷甲醛的制备
将粗制(S)-2-羟甲基吡咯烷转移至两颈圆底烧瓶中,并冷却至0℃.在1小时内将甲酸甲酯(13.3mL,215.3mmol)逐滴加入到粗产物中,并将混合物搅拌2小时.在30℃减压除去过量的甲酸甲酯,得到深棕色油.将残余物吸收在二氯甲烷(100mL)中,并用硫酸钠干燥,过滤并在30℃以下浓缩.将所得的N-甲酰基化合物转移至配备有均压漏斗,冷凝器和氩气入口的三颈圆底烧瓶中.加入无水THF(250mL),并将溶液冷却至-50至-60℃.向溶液中小心地添加碘甲烷(24.8g,174.4mmol)和氢化钠(60%分散体7.7g,200mmol).使溶液温热至室温,然后回流30分钟.冷却至室温后,将反应用盐酸水溶液(6M,10mL)淬灭并过滤.减压浓缩滤液,得到深橙色/棕色油.
第3步,(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷的制备
然后上步深橙色/棕色油转移至500mL的两颈圆底烧瓶中.在室温下剧烈搅拌下,将氢氧化钾(45g)在水(150mL)中的溶液加入到粗产物中.然后将混合物回流5小时,并在室温下搅拌过夜.将产物在1L穿孔器中用乙醚萃取36小时.有机层经硫酸镁干燥,过滤并在低于30℃的减压下浓缩.将残余物在水泵压力(bp62℃)下蒸馏,得到产物,为无色油状物(17.2g,在4个步骤中为69%).
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