4-氟-1H-吡唑是一种有机中间体,制备方法是先由2-氟乙酸乙酯为原料先水解得到2-氟乙酸钠,然后与DMF反应得到(Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟丙烯醛,最后与盐酸二氢肼关环得到4-氟-1H-吡唑.
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步骤A:2-氟乙酸钠(28-b)的合成
将2-氟乙酸乙酯28-a(107g,1mol)溶于无水EtOH(1L)中,冷却至0℃,并添加EtOH中的NaOH(40g,1mol). 将反应搅拌过夜,然后加入石油醚.将反应溶液冷却至-20℃并过滤,得到标题化合物.产率:(104g,99%),白色固体.
步骤B:(Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟丙烯醛(28-c)的合成
将2-氟乙酸钠28-b(50g,0.5mol)在DMF中的悬浮液冷却至0℃,并在40分钟内滴加草酰氯.将反应混合物在室温搅拌30分钟,然后加热至60℃再保持30分钟,并且在温度为0℃的同时在20分钟内滴加Et3N.将反应混合物在0℃下搅拌30分钟,并在50℃下搅拌30分钟. 将反应混合物冷却至0℃,并添加100mL的冰水,然后添加650mL的饱和K2CO3溶液.将反应混合物在80℃加热30分钟,然后在温度为室温的同时添加350mL盐水.将水相用CH2Cl2萃取,然后将有机层用Na2SO4干燥.粗产物通过柱色谱法(EA)纯化,得到标题化合物.产量:21g.
步骤C:4-氟-1H-吡唑(28-d)的合成
将盐酸二氢肼(4.48g,0.043mol)添加到(Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟丙烯醛28-c(5g,0.043mol)的100 mL 40%V/V溶液中在水中加入乙醇,然后将混合物在55℃加热30分钟. 将反应冷却至室温,用NaHCO3饱和溶液碱化至pH＝9,并用Et2O萃取水层.合并有机层,并用Na2SO4干燥,除去溶剂,得到标题产物.产率:(3.6g,77%),黄色油.
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