4-甲基-2-(1,1,1-三氟-2-二甲基-2-乙基)吡啶

4-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)吡啶(b)的制备
向溶于1LDMSO中的乙酸钠(96.0g,117mmol,1.0当量)的微细白色悬浮液中添加2-乙酰基-4-甲基吡啶(158g,117mmol,1.0当量).再以另一0.5L DMSO稀释后,历时75分钟添加三甲基三氟甲基硅烷(375g,264mmol,2.2当量).在添加期间,将反应容器置于10℃的冷却浴中以保持介于20至25℃之间的内部温度.在室温下,搅拌所得黑色悬浮液整夜,然后,藉由历时20分钟小心添加1.5L水中止反应.在加水期间,将反应容器置于-5℃的冷却浴中以保持介于10至25℃之间的内部温度.在室温下搅拌45分钟后,混合物以3L乙酸乙酯稀释及再搅拌15分钟.相分离,及水层以2L乙酸乙酯萃取.合并的有机相以3L饱和NaHCO3水溶液洗涤,在MgSO4上干燥,过滤及真空浓缩,从而产生346g(106%,藉由HPLC的88.6面积%)呈棕色强烈气味的油的三氟甲基化合物(b).
1,1,1-三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(c)的制备
在室温下,向溶于1.5L MeOH中的4-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)吡啶(b)(346g,125mmol,1.0当量)的溶液中添加固体K2CO3(344g,249mmol,2.0当量).在室温下搅拌所得米色悬浮液1小时,然后透过滤纸过滤.真空浓缩滤液,以产生固体,强烈气味的残质.将残质溶于1L乙酸乙酯中并以水(2×1L)洗涤.在MgSO4上干燥及过滤,真空浓缩后,提供呈油状物的252g(98%)醇(c).
甲磺酸1,1,1-三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-酯(d)的制备
向在0℃的NaH(60%溶于矿物油中,23.4g,585mmol,1.5当量)溶于1L THF中的悬浮液历时34分钟滴加1,1,1-三氟2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(c)(80g,390mmol,1.0当量)溶于200mlTHF中的溶液.出现气体逸出,及反应混合物变为棕色.将反应温度升至40℃及在40℃下搅拌45分钟,此时气体停止逸出.在冷却至室温后,历时30分钟滴加甲磺酰氯(45.6ml,585mmol,1.5当量)溶于50ml THF中的溶液.内部温度升至36℃,及反应混合物变为淡棕色悬浮液.将反应混合物升温至40℃及在该温度下搅拌15分钟,然后冷却至室温及进一步搅拌整夜.在冰浴中冷却下,小心添加750ml水而中止反应.在室温下,搅拌所得棕色双相混合物30分钟,然后相分离.水层以750ml乙酸乙酯萃取,及合并的有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤.在MgSO4上干燥,过滤及真空浓缩,从而产生米色固体.将残质再次溶于300ml乙酸乙酯中,以产生浑浊溶液,然后经过硅胶(120g)填料过滤,及利用600ml乙酸乙酯洗脱.真空浓缩,产生米色固体,其在回流下再次溶于400ml庚烷及150ml乙酸乙酯中.在烧结漏斗上趁热过滤后,产物在0℃下结晶.藉由过滤收集晶体,以8:3的冷庚烷/乙酸乙酯(2×80ml)洗涤及干燥(50℃,10毫巴)整夜,从而产生94.0g(85%)呈白色晶体的甲磺酸酯(d).
4-甲基-2-(1,1,1-三氟-2-二甲基-2-乙基)吡啶(1)的制备
向在10℃下的溶于60ml环己烷中的甲磺酸1,1,1-三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-酯(d)(5.68g,20.1mmol,1.0当量)的悬浮液历时15分钟滴加溶于己烷中的AlMe3(2.0M,15.0ml,30mmol,23.0当量).反应升温至室温及在室温下搅拌3小时.混合物藉由小心加入100ml0℃水而中止反应及在室温下搅拌15分钟.在细胞植绒(Cellfl℃k)塞中过滤及以乙酸乙酯洗脱后,相分离.水层以乙酸乙酯萃取,及合并的有机相以水及饱和NaCl水溶液洗涤.在Na2SO4上干燥后,过滤及真空浓缩,产生呈浅棕色的油,其藉由硅胶层析(己烷/TBME=9:1)而纯化,从而产生1.15g(28%)呈无色油的所需化合物(1).
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