4-氟-7-氰基-吲哚是一种医药中间体,可由1-溴-4-氟苯作为原料,通过三步反应制备得到.有文献报道其可用于制备1-磷酸鞘氨醇(S1P)激动剂.
📄 详细内容
步骤一,
在0℃下,将1-溴-4-氟苯(50.0 g)缓慢添加到浓硫酸(200 mL)中,然后缓慢添加KNO3(43.3 g).将得到的混合物在0℃下搅拌1小时.TLC表明反应完成.将反应混合物缓慢倒入冰中,并用EtOAc(3×200mL)萃取.有机溶液经无水硫酸钠干燥.将干燥的溶液浓缩,得到1-溴-4-氟-2-硝基苯(52.0g),为无色油.
步骤二,
在-78℃下,将乙烯基溴化镁(1 M在THF中的溶液,681.5 mL)滴加到1-溴-4-氟-2-硝基苯(52.0 g)在无水THF(500 mL)中的溶液中.使混合物温热至室温,并搅拌2小时. TLC表明反应完成.将反应混合物倒入饱和NH 4 Cl水溶液中.将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取.有机溶液经无水硫酸钠干燥.将干燥的溶液浓缩.残余物通过硅胶柱色谱纯化,得到7-溴-4-氟-1H-吲哚(20.0g),为白色固体.
步骤三,
在N 2 气氛下,向7-溴-4-氟-1H-吲哚(20.0 g)在DMF(250 mL)中的溶液中添加Zn(CN) 2 (44.0 g),然后添加Pd(PPh 3) 4 (20.0克).将反应混合物在120℃加热过夜.冷却后,将DCM(700mL)加入到所得混合物中.将混合物过滤.然后将DCM(1.0L)和H2O(1.5L)加入滤液中.分离有机相,水相用DCM萃取.合并的有机层用水洗涤,用无水硫酸钠干燥然后浓缩.残余物通过硅胶柱色谱纯化,得到4-氟-1H-吲哚-7-腈,为白色固体(11.5g).
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