3-羟基-2,2,4,4-(四甲氧基)环丁基氨基甲酸叔丁脂

步骤1:3-(羟基亚氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁酮(32):
向NH 2 OH.HCl(124 g,1.78 mol)在水(200 mL)和乙醇(1000 mL)中的溶液中添加四甲基环丁烷-1,3-二酮(Alfa Aesar,A16297)250 g,1.78 mol)和NaOAc(146 g,1.78 mol).将所得混合物在回流下搅拌2小时.TLC(4:1 PE:EtOAc,KMnO4染色)表明反应完成.减压除去乙醇,并将残余物与甲苯(1000mL)共沸至干.将所得残余物悬浮在甲苯(1500mL)中,并加热至回流.将悬浮液趁热过滤,并将滤饼用甲苯(500mL)洗涤.然后将滤液真空浓缩.化合物32(186.5g,67.4%)为白色固体. 1 H NMR(400MHz,MeOD)δ1.32(ppm)(s,6H),1.44(s,6H).
步骤2:3-羟基-2,2,4,4-四甲基环丁酮肟(33):
在25℃下,向化合物32(186.5 g,1.20 mol)在异丙醇(IPA)(1200 mL)中的溶液中分批添加NaBH 4 (32.0 g,0.84 mol,0.7 eq).将得到的混合物在室温搅拌16小时. TLC(1:1 EtOAc /庚烷,KMnO 4 染色:酮Rf = 0.6醇Rf = 0.47)表明反应完成.在5℃下逐滴加入NaOH水溶液(298g,7.45mol)在水(2000mL)中,以淬灭过量的NaBH 4 .将混合物用EtOAc(1000mL×3)萃取.合并的有机相经Na 2 SO 4 干燥并浓缩得到化合物33(175.9 g,93%)为白色固体. 1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.63(s,1H),1.35(s,3H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),1.15(s,3H).
步骤3:3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇(34):
向化合物33(175.8 g,1.12 mol)在THF(1500 mL)中的溶液中添加Ni/Al合金(383.3 g,4.47摩尔).将悬浮液在60℃下搅拌30分钟.滴加NaOH(208g,5.20mol)的水(1500mL)溶液,以保持混合物回流.添加后,将混合物再回流2小时.TLC(1:1 EtOAc /庚烷,KMnO 4 染色:肟Rf=0.47胺Rf=0)显示反应完成.将混合物过滤并将滤饼用THF(500mL×3)洗涤.浓缩滤液,并用EtOAc(1000mL×3)萃取.合并的有机相经Na 2 SO 4 干燥并浓缩至干得呈浅黄色浆状的化合物34(147.9 g,92%)静置固化(1 H NMR显示反式:顺式比例为5:3). 1 H NMR (400MHz, MeOD): Trans Isomer δ (ppm) 3.47 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H); Cis Isomer δ ppm 3.43(s, 1H), 2.50(s, 1H), 1.11(s, 3H), 0.99 (s, 3H).
步骤4:(1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇(35):
在60℃下,向化合物34(147.9 g,1.03 mol)在乙醇(4400 mL,30 mL / g)中的溶液逐滴加入H 3 PO 4 (70mL,1.03mol)的乙醇(140mL)溶液.将得到的悬浮液回流搅拌2小时,然后冷却至室温.将悬浮液过滤并将滤饼用乙醇(500mL)洗涤,真空干燥,得到粗制物35(152g).将粗产物悬浮在乙醇(760mL,5mL/g)中,并在室温下搅拌16小时.将悬浮液过滤并将滤饼用另外的乙醇(200mL)洗涤,真空干燥.35为磷酸盐,为白色固体(147.2 g,59%). 1 H NMR(400MHz,MeOD):δppm3.590(s,1H),2.996(s,1H),1.165(s,6H),1.144(s,6H).
步骤5:3-羟基-2,2,4,4-(四甲氧基)环丁基氨基甲酸叔丁脂(7):
将(1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇(19.2 g,79.6 mmol)悬浮在二恶烷(240 mL)中,然后在0℃下逐滴加入K 2 CO 3 (22.6 g,164 mmol)在H 2 O(80 mL)中的溶液.添加后,加B℃ 2 O(VWR,EM8.18282.0025)(18.9g,86.7mmol).将所得混合物在室温搅拌过夜. TLC(2∶1石油醚/ EtOAc)表明反应完成.蒸发反应混合物,并将残余物用水(200mL)和CH 2 Cl 2 (400mL)稀释.分离有机层,并用CH 2 Cl 2 (100mL×3)萃取水层.合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经Na 2 SO 4 干燥,过滤并蒸发.粗产物通过柱色谱法纯化(10∶1石油醚/ EtOAc),得到化合物7(17g,88%),为白色固体. 1 H NMR(DMSO,400 MHz):δppm 6.38(m,1 H),4.66(d,1 H),3.32(m,2 H),1.38(s,9 H),0.97(s,6 H) ,0.90(s,6 H). MS(APCI):266.2(M + Na) + .
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