布美他尼(bumetanide)俗称利尿胺,化学名称为3-正丁胺基-4-苯氧基-5-氨磺酰基苯甲酸(3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid),布美他尼是不含汞的非苯骈噻嗪类高效,低毒新型利尿剂;其利尿效果比速尿高40倍;用于治疗各种水肿及降低血压;口服剂量为1~2mgd,是速尿的1/40.中华人民共和国药典一九九〇年版二部收载该药为泌尿系统新药.4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸为制备布美他尼的关键中间体.
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4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸是合成布美他尼的关键中间体.现有的合成方法均由对-氯苯甲酸出发,经氯磺化后,冰解,干燥得4-氯-3-氯磺酰基苯甲酸,再经过硝化,冰解,干燥后得两次冰解,干燥处理,使得氯磺酰基非常容易水解成磺酸基,造成生产的收率不稳定,甚至时有“零收率”现象发生.针对这种情况,采用了“一勺烩”新工艺合成. 4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸合成反应式
实验操作:
在装有机械搅拌器,温度计和冷凝器(联有酸性气体吸收装置)的1000 mL 三颈瓶中,加入64q(0.40mol)对氯苯甲酸和160mL(240mol)氯磺酸,开动搅拌,在油浴上加热至115-120℃,反应2h,再升温至135-140℃反应2h,停止加热.降至室温后在均匀搅拌下滴加适量硫酸(注意防止冲料)·加毕逐渐升温至60℃,保温5h后,少量多次地加入180g(2.12 mol)固体硝酸钠,约1h内加完.继续升温至(85+2)℃,反应6h,停止加热,降至室温后,将反应液慢慢地倾入装有1800g碎冰的大烧杯内,同时不断搅拌(外面用冰盐水浴冷却),保持冰解过程在0℃左右进行抽滤,用冰水洗滤饼3次,抽干滤饼,在红外灯下烘干(50℃左右)得白色固体58.5q,收率为47.7%(以对-氯苯甲酸计),mp186-189℃,其红外图谱与标准图谱一致.不用重结晶可直接进行下一步胺化反应.
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