5,6-二氢-3-(4-吗啉氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮
5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮为阿哌沙班杂质之一.阿哌沙班(Apixaban)是一种口服的选择性活化X因子抑制剂,由辉瑞与百时美施贵宝联合开发.2013年1月,获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证,于2013年4月正式在中国上市.阿哌沙班是新型口服抗凝药物,相比于其他药物,它具有有效预防静脉血栓栓塞症同时并不增加出血风险,无需常规监测凝血功能,亦无需剂量调整,临床上主要用于预防和治疗血栓的药品. 阿哌沙班主要的合成主要是由化合物SM-1(1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1H)-吡啶酮)和化合物SM-2(5-氯戊酰氯)缩合环化生成关键中间体APSB-1(5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮),随后与SM-3([(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯)反应生成中间体APSB-2(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯),最后用甲酰胺进行氨解得到阿哌沙班.由SM-1和SM-2反应制备关键中间体APSB-1的过程中,APSB-1结构中的二氢吡啶酮环很容易氧化脱氢产生吡啶酮杂质5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮.药物杂质在药物工艺研究至关重要,所以对上述的阿哌沙班吡啶酮杂质的研究也非常必要.
📌 参考资料/链接：
CN201910733938.7一种阿哌沙班吡啶酮杂质的制备方法
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5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮制备...
向250mL四口反应瓶内加入150mL二氯甲烷,1.6g三乙胺和3.5g原料SM-1.冰浴下滴加2.4g原料SM-2,滴加毕,控制内温10-30℃保温搅拌1小时,随后将4.5g乙醇钠固体,加入反应瓶中.升温至10-30℃保温搅拌反应2小时.反应完后加入饮用水100mL,搅拌30分钟后倒入分液漏斗内分层,上层水液用100mL二氯甲烷萃取一遍,合并下层有机相浓缩得到APSB-1固体5.2g.将250mL反应瓶中加入上述APSB-1固体5.2g,加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌6.67g,加入二氯甲烷150mL,氮气置换三次,升温至50℃回流24小时,反应完后降至室温,加入150mL饱和碳酸钠溶液,分层用150mL二氯甲烷萃取水层一次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,浓缩得固体,柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:5)分离纯化得淡黄色固体吡啶酮杂质5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮3.1g.HPLC:99.02%;ESI-MSm/z＝353.9([M+H] +),376.0([M+Na] +),707.2([2M+H] +),729.1([2M+Na] +); 1 H-NMR(CDCl 3 ,400MHz):δppm:7.38-7.44(m,4H),7.15-7.24(m,2H),6.37-6.41(m,1H),3.92-3.98(m,4H),3.70-3.73(t,2H),3.35-3.36(m,4H),2.66-2.69(m,2H),2.00-2.01(m,4H).
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