7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇为Xofluza的合成中间体.Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂,也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药.它能针对流感病毒复制的关键环节,抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA5’端的CAP结构,从而抑制流感病毒自身mRNA的转录.由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶,这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响.
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步骤1:化合物Ⅰ(N,N-二乙基-3,4-二氟苯甲酰胺)的制备
反应瓶中投入31.62g3,4-二氟苯甲酸,500ml二氯甲烷,5mlN’N-二甲基甲酰胺,室温搅拌,滴入48.22g草酰氯,滴完室温搅拌1小时,减压蒸干溶剂,加入200ml二氯甲烷溶解残留油状物直接滴入二乙胺水溶液(200ml水中溶解60.81g碳酸钾,26.26g盐酸二乙胺),滴完后室温搅拌,分出有机层,水相用二氯甲烷萃取,合并有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压蒸干得油状物39.23g.收率92.1%, 1 HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.13-7.25(m,3H),3.52(brm,2H),3.27(brm,2H),1.21(brm,3H),1.16(brm,3H);MS(ESI)m/z(M+H) + :214.2
步骤2:化合物Ⅱ(N,N-二乙基-2-醛基-3,4-二氟苯甲酰胺)的制备
反应瓶中投入26.00gN,N-二乙基-3,4-二氟苯甲酰胺,250ml四氢呋喃,18.42g四甲基乙二胺,降温至-80℃,滴入84ml1.6M正丁基锂,滴完搅拌1h,滴入22.30gN’N-二甲基甲酰胺,滴完后移除制冷液反应半小时,稀盐酸淬灭反应,分出有机层,水相用乙酸乙酯萃取,合并有机层,减压蒸干得油状物29.50g,收率100%. 1 HNMR(400MHz,CDCl 3)δ10.33(s,1H),7.41-7.46(m,1H),7.03-7.07(m,1H),3.56(q,J＝7.2Hz,2H),3.06(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,2H);MS(ESI)m/z(M+H) + :242.1
步骤3:化合物Ⅲ(4,5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮)的制备
反应瓶中投入29.50gN,N-二乙基-2-醛基-3,4-二氟苯甲酰胺,200ml6M盐酸升温到100℃,搅拌2.5h,用100mlX4的二氯甲烷萃取,分出有机层,用纯化水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压蒸干得棕色固体20.98g,收率92.4%. 1 HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66-7.70(m,1H),7.40-7.50(m,1H),6.78(s,1H),4.54(brs,1H);(MS-ESI)m/z(M-H) -:185.0
步骤4:化合物Ⅳ(4,5-二氟-3-苯硫基异苯并呋喃-1(3H)-酮)的制备
反应瓶中投入20.00g4,5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮,200ml甲苯,14.08g二苯二硫醚,16.92g三苯基膦,2.04g对甲苯磺酸,60℃搅拌24h,降至室温后用100mlX41M氢氧化钠洗涤,纯化水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压蒸干将所得固体中加入正庚烷,室温打浆,过滤,正庚烷淋洗,减压蒸干溶解得白色固体27.1g,收率90.1%. 1 HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44-7.53(m,4H),7.22-7.36(m,3H),6.76(s,1H)
步骤5:化合物Ⅴ(3,4-二氟-2-苯硫基甲基苯甲酸)的制备
反应瓶中投入12.46g三氯化铝,100ml甲苯降温到0℃搅拌下滴入1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的甲苯溶液(12.55g溶于50ml甲苯),滴完升温到室温搅拌30min,将20.00g4,5-二氟-3-苯硫基异苯并呋喃-1(3H)-酮溶解于50ml甲苯后缓慢滴入反应体系中,室温搅拌3小时,滴入硫酸水溶液,分出有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压蒸干将所得固体中加入正庚烷,冰水浴中打浆,过滤,正庚烷淋洗,干燥得白色固体18.21g,收率91.7%. 1 HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.84-7.88(m,1H),7.34-7.37(m,2H),7.27(m,1H),7.25(m,2H),7.13(m,1H),4.60(ds,2H);MS(ESI)m/z(M-H) -:279.0
步骤6:化合物Ⅵ(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮)的制备
100ml反应瓶中投入20g 3,4-二氟-2-苯硫基甲基苯甲酸,100g多聚磷酸120℃搅拌4h,降温后滴入冰水,用乙酸乙酯萃取,碳酸氢钠水溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干用正庚烷带干,正庚烷打浆,冷却后过滤,得固体17.2g,收率92%. 1 HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.18-8.22(m,1H),7.35-7.45(m,3H),7.27-7.32(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.14(ds,2H);MS(ESI)m/z(M+H) + :263.1
步骤7:化合物Ⅶ(7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇)的制备
反应瓶中投入15g7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮,50ml乙醇,5ml水,冰水浴中降温,分多次加入硼氢化钠,反应完全后缓慢滴入丙酮,减压蒸干溶剂,加入纯化水打浆,过滤,干燥得固体,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇14.8g,收率97%. 1 HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44-7.50(m,1H),7.11-7.22(m,4H),6.99-7.06(m,1H),6.10(d,J＝3.2Hz,1H),4.70(dd,J＝14.4;1.2Hz1H),4.20(dd,J＝14.4;1.2Hz,1H),2.68(d,J＝3.6Hz,1H);MS(ESI)m/z(M+H-H 2 O) + :247.1.
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