Cyclo(-Ala-Gln)

Cyclo(-Ala-Gln)制备...
步骤1::Glu-Ala二酮哌嗪的制备
1)将附着有Ala-Fm℃的Wang树脂(3g,2.52mmol,1当量,NovaBi℃hem)转移到干净的圆底100mL烧瓶中,然后添加哌啶(12mL)的DMF(18mL)溶液烧瓶中的树脂.将该溶液涡旋1小时,然后在烧结玻璃漏斗中分离树脂.树脂先后用DMF(3x30mL)和DCM(3x30mL)洗涤,并在真空下干燥5分钟.优选的保护基是9-芴基甲氧羰基(Fm℃)和叔丁氧羰基(B℃).
2)将部分干燥的树脂转移到干净的圆底100ml烧瓶中,并添加DMF(10mL).然后加入B℃-Glu(OBz)OH(3.40g,10.08mmol,4当量,Sigma,St.Louis,MO),然后加入二异丙胺(2.83mL,2.04g,20.19mmol,8当量,Aldrich)和TBTU(3.24g,10.09mmol,4当量,Acros).使淤浆在厌氧条件下反应10小时.在该时间结束时,该树脂显示茚三酮试验为阴性,表明偶联反应完成.真空过滤树脂,先后用DMF(3x30mL)和DCM(3x30mL)洗涤.在室温下将树脂在真空下风干10分钟,然后将其转移到干净的100mL圆底烧瓶中.
将TFA(16.5mL)加入干燥的树脂中,并且在加入后,树脂变成红色.再涡旋树脂30​​分钟后,通过过滤除去TFA,并用DCM(4×20mL)洗涤树脂.合并有机成分,并在真空下将合并的有机材料蒸发成浅黄色糊状物.通过添加甲苯和蒸发除去痕量的TFA.重复该过程,直到所有TFA均已清除.该方法得到的产物为浅黄色残余物,其NMR和质谱数据与预期的二肽苄基酯一致,其结构(7)如下所示.
3)将二肽7溶于丁-2-醇(40mL)中,并用甲苯(60mL)稀释.将该溶液回流18小时.在这段时间结束时,将溶液冷却至室温.然后将其在旋转蒸发仪上浓缩,同时将温度保持在50℃.浓缩后,形成白色固体,并通过过滤除去沉淀物.沉淀物用甲苯(10mL)洗涤并干燥.残留物(0.683g)的茚三酮测试结果为阴性.然后将其从热甲醇中结晶.结晶产物的光谱和分析结果证实其结构为所需化合物-如下所示的Glu-Ala-二酮哌嗪-苄基酯(8).
4)将该化合物(500mg)溶解在甲醇(400mL)中,并小心地添加Pd/C(10%,0.5g).将烧瓶用氢气吹扫并保持在正氢气压力下.将该溶液在该气氛中保持至少7小时.用助滤剂(硅藻土)除去催化剂,并用甲醇洗涤.合并甲醇洗涤液,除去溶剂(产率200mg).质谱和NMR分析表明,形成的游离酸Glu-Ala二酮哌嗪(3-甲基-2,5-二酮哌嗪-7-乙酸;9)没有任何交叉污染.
步骤2:制备Glu-Ala二酮哌嗪酰胺(Cyclo(-Ala-Gln))
向3-甲基-2,5-二酮哌嗪-7-乙酸(0.153g,0.75mmol,1当量,实施例4,9中所述的制剂)在DMF(2.5ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(0.24g,1.48mmol,2当量,Aldrich).在室温下搅拌1小时后,加入固体乙酸铵(0.58g,7.52mmol,10当量,Aldrich).继续在室温下搅拌过夜,这时反应在水(20ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配.用乙酸乙酯的第二等分试样(10ml)洗涤水层,然后在减压下(56℃)将其蒸发至干.通过与水然后与甲苯进一步共蒸发除去痕量的DMF,得到白色固体(317mg).将其吸收到最小体积的DCM中的甲醇(20:80v/v)中,并使用硅胶的DCM(20:80v/v)冲洗通过硅胶塞.分出洗脱的溶剂,合并适当的馏分,并在减压(40℃)下蒸发,得到白色固体.然后将产物从甲醇中重结晶,得到所需产物10(0.086g,57%).
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