3,6-二氟-2-氰基吡嗪是一种医药中间体,可用于制备法匹拉韦.法匹拉韦由日本富山化学有限公司研究开发,2011年,在日本完成III期临床试验,2014年批准上市,临床上主要用于流感治疗,它是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药物.研究表明,法匹拉韦在细胞内酶的作用下形成法匹拉韦-呋喃核糖基-5-三磷酸(T-705RTP),竞争性地抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶,从而抑制病毒基因组复制和转录;同时也可以浸入到病毒基因,诱发突变发挥抗病毒作用.
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1)1.4-二氧吡嗪酰胺的制备:控制温度-5-5℃,将2-氰基吡嗪5.25g与冰乙酸29.95g,30%的双氧水45.30g混合均匀,升温至95℃,回流反应22h,TLC显示无原料后,40℃减压旋蒸除去溶剂,加入15ml水,减压旋蒸,重复数次除去冰乙酸后加入15ml水,加入热的氯仿萃取(15ml*3),水层减压旋干,90%甲醇重结晶,过滤,滤饼真空干燥得白色粉末状1,4-二氧吡嗪酰胺4.45g,熔点大于300℃,收率57.43%.
2)3,6-二氯-2-氰基吡嗪的制备:将1.4-二氧吡嗪酰胺6.20g加入到重蒸后的三氯氧磷24.53g中混合均匀,50℃搅拌50min中,升温至70℃反应1h,冷却至室温,再加入三乙胺4.86g,加毕升温至96℃,回流反应6h,TLC显示反应完完成后,减压旋干,冲入10mL冰水,乙酸乙酯(15mL*3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤2次,有机相经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压旋干,柱色谱纯化分离后经真空干燥得淡黄色固体3,6-二氯-2-氰基吡嗪3.14g,收率45.15%,熔点90-91℃.
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