4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯
4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯是抗丙肝药物达卡他韦合成的关键中间体.达卡他韦(Daclatasvir),是美国百时美施贵宝研发的一款丙肝新药,2015年7月24日美国FDA批准其用于慢性丙肝的治疗,商品名Daklinza,是NS5A抑制剂,适用于基因1,2,3和4感染的成年人.其化学名称为N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C,C’-二甲酯,文献报道4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的合成,以联苯和溴乙酰溴为底物,以CS为反应溶剂,在AlCl作用下发生傅克酰基化反应,得到产物4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯. 此合成方法中用到CS,毒性较大,易挥发;反应过程需要将生成的HBr蒸除;后处理需要在甲苯中重结晶三次得到产物;且反应收率仅有14%.整个反应过程,试剂毒性大,操作繁琐,纯化工艺复杂,收率极低,无工业化的可能.因此,本领域迫切需要开发一种原料价格低,试剂毒性小且产物收率高的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯制备方法.
📌 参考资料/链接：
CN201710267562.6 4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法
📄 详细内容
4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯制备方法包括如下步骤:
(1)-10℃-30℃反应温度下,将催化剂和氯代烷烃溶剂加入反应瓶中混合,待体系降温至-10-30℃,向上体系中滴加溴乙酰溴,滴毕,保温搅拌10-30分钟.滴加含联苯的氯代烷烃溶液,使溴乙酰溴与联苯发生傅克酰基化反应,从而得到混合体系.所述氯代烷烃溶剂包括(但并不限于):二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,氯仿和/或四氯化碳;所述催化剂包括(但并不限于):三氯化铝,氯化锌和/或氯化铁.
(2)升温至室温并不断搅拌,向混合体系中加入抗溶剂,在20℃-60℃反应温度下继续反应0.5-8小时,得到含4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系;所述抗溶剂选自C3-C10的烷烃,醚类,酯类;C3-C10的烷烃选自:正己烷,正庚烷,环己烷,甲基环己烷,戊烷,辛烷,壬烷,癸烷;醚类选自:石油醚,甲基叔丁基醚,乙醚,乙二醇二甲醚,四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃,异丙醚;酯类选自:乙酸乙酯,乙酸丁酯,乙酸异丙酯;较佳的为正己烷,环己烷,正庚烷,石油醚;更佳的为正庚烷,环己烷.
(3)将含4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系控温于-5-25℃,搅拌2-5小时,抽滤得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯粗品;将得到的粗品室温条件分别于水和二氯甲烷溶液中打浆,过滤,烘干,得精品4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯.
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