4-氟苄基溴
4-氟苄基溴是合成西他列汀的重要中间体.西他列汀是默克公司开发的首个二肽基肽酶-IV(DPP－IV)抑制剂,2006 年10 月经美国FDA 批准上市,用于治疗非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病.以对氟苯为原料经过溴甲基化制得4-氟苄基溴,该路线三废较多,需要使用剧毒氰化物,工艺具有一定安全隐患.4-氟苄基溴制备反应式见下. 4-氟苄基溴制备反应式 B_R_B4-氟苄溴制备 方法一: 将盐酸放入反应瓶中,低温下投多聚甲醛,溴化钠, 常温滴加对氟苯,控制滴加速度,若干小时内完成;升温至设定温度,保温反应数小时.将碎冰投入稀释瓶中,放入反应液,控制温度＜60 ℃,静止分层;取有机层,稀酸处理;有机层加碳酸钠溶液中和,静止分层;有机层精馏得溴苄物.收率85%,质量分数99%以上. 方法二: 在250ml的四口反应瓶中加入98%硫酸100ml,降温到20C,加入多聚甲醉21.3g(相当千单体甲醒0.71mol),溴化钠44.8g(0.766mol),最后加入对氟苯50.8g(0.385mol), 40C保温反应10小时,将反应液倒入冰水中,分出有机层,水洗至中性,干燥后减压蒸馆再精馆,得到4－氟苄溴58.8g,含量99.8%,收率84.7%.
📌 参考资料/链接：
CN200910152771.1
📄 详细内容
原料配比和反应时间
考察反应原料配比和时间对合成4-氟苄溴收率的影响,对氟苯与多聚甲醛配比较高时,反应收率较低,副产物生产量较大,较佳配比为m(C6H3F3):m(多聚甲醛)=1.0:0.875-0.865;较佳反应时间为10 h.反应时间小于10 h,反应不完全;而反应10 h 以上,则有较多的副产物产生.
反应温度
考察了反应温度对合成4-氟苄溴收率的影响,反应温度在40 ℃时,能得到反应收率高,产品纯度好的结果.温度过低时反应活性低,温度过高时易产生副反应,因此反应温度较佳为40 ℃.
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