ABT199中间体1

ABT199中间体1制备...
1)2-氯-4,4-二甲基环己烷甲醛(化合物(F))的合成
向500mLRB烧瓶中装入无水DMF(33.4g,0.456mol)和CH2Cl2(80mL).将溶液冷却至<-5℃,并在<20℃(放热)历时20min缓慢地加入P℃l3(64.7g,0.422mol),用CH2Cl2(6mL)冲洗.将浅棕色溶液历时30min调至20℃,并在20℃混合1小时.将溶液冷却回到<5℃.加入3,3-二甲基环己酮(41.0g,90%,-0.292mol),并在<20℃(轻微放热)用CH2Cl2(10mL)冲洗.将溶液加热至回流温度,并混合过夜(21小时).向配有机械搅拌器的1000mL三颈RB烧瓶中装入130g13.6重量%的三水合醋酸钠水溶液,130g12%盐水和130mLCH2Cl2.将混合物搅拌并冷却至<5℃.将以上反应混合物(澄清和棕色)转移,缓慢地淬灭进它,同时维持内部温度<10℃.将反应容器用CH2Cl2(10mL)冲洗.将淬灭的反应混合物在<10℃搅拌15min,并使其升高至20℃.将混合物在20℃搅拌15min,并使其沉降30min(一些乳剂).分离下层有机相.将上层水相用CH2Cl2(50mL)反萃取.将合并的有机相用12%盐水(150g)-20%K3PO4水溶液(40g)的混合物洗涤.将有机相经MgSO4干燥,过滤并用CH2Cl2(30ml)冲洗.将滤液在真空下浓缩至干燥,得到棕色油(57.0g,通过qNMR确定效能=90.9重量%,-100%). 2)2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛(化合物(G))的合成
向250mL压力瓶中装入2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛(10.00g),四丁基溴化铵(18.67g)和乙腈(10mL).将混合物在20℃搅拌5min.加入21.0重量%的K2CO3水溶液(76.0g).将混合物在室温(rt)搅拌不少于5min,随后一次性加入4-氯苯基硼酸(9.53g).将混合物抽真空,并用N2净化3次.在N2下一次性加入乙酸钯(66mg,0.5mol%).将反应混合物抽真空,并用N2净化3次(橙色混合物).将瓶子用N2回填,并在油浴(浴温度-35℃)中加热至-35℃.将混合物在30℃搅拌过夜(15小时).将反应混合物冷却至室温,并从上层有机相取IP样品确定反应结束,通常起始原料<2%(橙色混合物).加入甲苯(100mL)和5%NaHCO3-2%L-半胱氨酸水溶液(100mL).将混合物在20℃搅拌60min.将混合物穿过硅藻土垫过滤以除去黑色固体,用甲苯(10mL)冲洗烧瓶和垫.将上层有机相用5%NaHCO3水溶液-2%L-半胱氨酸(100mL)再次洗涤.将上层有机相用25%盐水(100mL)洗涤.将有机层(105.0g)测定(118.8mg/g,12.47g测定产物,87%测定收率),并浓缩至-1/3体积(-35mL).将产物溶液不经分离直接地用于下一步.但是,通过除去溶剂以产生棕色油而得到分析样品.
3)4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物(H))的合成
向配有机械搅拌器的2L三颈RB烧瓶中装入4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲醛(50.0g)在甲苯(250mL)中的溶液,B℃-哌嗪(48.2g)和无水THF(250mL).将黄色溶液在20℃搅拌5min.逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(52.7g)(注:内部温度在15min中升高至-29.5℃,可能需要冷却).将黄色混合物在-25℃搅拌不少于4小时.在3小时反应时间以后,通过HPLC观察到99.5%的起始原料至产物的转化率.缓慢地加入12.5重量%盐水(500g)以淬灭反应.将混合物在20℃搅拌不少于30min,并使其沉降不少于15min.分离下层水相(-560mL)(注:将任何乳状液留在上层有机相中).将有机相用10%柠檬酸溶液(500gx2)洗涤.将500g5%NaHCO3水溶液缓慢地装入烧瓶中.将混合物在20℃搅拌不少于30min,并使其沉降不少于15min.将上层有机相分离.装入500g25%盐水水溶液.将混合物在20℃搅拌不少于15min,并使其沉降不少于15min.将上层有机相在真空下浓缩至-200mL体积.将溶液调至-30℃,并滤出无机盐.使用甲苯(50mL)作为洗液.将合并的滤液浓缩至-100mL体积.加入乙腈(400mL),并将混合物加热至-80℃以得到澄清溶液.将溶液以10℃/小时的速率缓慢地冷却至20℃,并在20℃混合过夜(使产物在-45-50℃结晶析出,如果需要的话,可以在50℃加入种子材料).将浆继续以10℃/小时的速率缓慢地冷却至--10℃.将浆在--10℃混合不少于6小时.将产物通过过滤进行收集,并用预冷却的乙腈(100mL)冲洗.将固体在真空下在50℃干燥过夜(72.0g,85%).MS-ESI:419(M+1);熔点:109-110℃(未校正);
4)1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐(化合物(I))(ABT199中间体1)的合成
向配有机械搅拌器的2.0L3颈RB烧瓶中装入B℃还原胺化产物(化合物(H),72.0g)和IPA(720mL).将混合物在室温搅拌5min,并将59.3g浓盐酸盐水溶液加入浆中.将反应混合物调至-65℃的内部温度(得到澄清的和无色的溶液).将反应混合物在-65℃搅拌不少于12小时.将产物浆缓慢地冷却至-5℃(10℃/小时).将产物浆在--5℃混合不少于2小时,通过过滤进行收集.将湿滤饼用IPA(72mL)洗涤,并在50℃在真空下干燥过夜,得到73.8g(95%)作为二盐酸盐IPA溶剂合物的期望产物ABT199中间体1(纯度>99.5%,在210nm的峰面积).
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