4,7-二氯噻吩并[2,3-D]吡嗪

步骤1:给干燥的2L三颈园底烧瓶装配上机械搅拌器和加液漏斗.在氩气氛下向该烧瓶中加入在无水THF(500mL)中的3-噻吩甲酸(25g,195mmol).用干冰-异丙醇浴将该混合物冷却至-78℃,并搅拌30分钟.用30分钟滴加正丁基锂的己烷溶液(2.5M,1.72mL).在搅拌下将该反应在-78℃保持1小时,然后置于干燥二氧化碳气氛下.随着二氧化碳的加入,该反应物变稠.将该反应在-78℃保持1小时,然后温热至-10℃.用2N HCl(213mL)中止该反应,并让其达到室温.分离各层,用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层.将有机层合并,干燥(硫酸钠)并通过旋转蒸发浓缩.将该棕色固体从热的异丙醇中结晶,并真空干燥过夜.获得了所需的噻吩-2,3-二甲酸(27.3g,159mmol;产率为82%); 1 HNMR(DMSO-d6)7.69(d,J＝1.5,1),7.38(d,J＝4.8,1);ESMS(M+H)+＝173;TLC(氯仿-MeOH-水,6∶4∶1);Rf＝0.74.
步骤2:给1L园底烧瓶装配上搅拌棒和回流冷凝器.向烧瓶中加入在含有催化量硫酸(-5mL)的甲醇(500mL)中的步骤1产物(62g,360mmol).将该反应加热至回流,并搅拌24小时.将该反应冷却至室温,并通过旋转蒸发浓缩.通过硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯80∶20-60∶40梯度)纯化该棕色混合物.获得了所需的噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(21.2g,106mmol;产率为31%); 1 HNMR(DMSO-d6)7.93(d,J＝4.8,1),7.35(d,J＝4.8,1),3.8(d,J＝1,6);ESMS(M+H)+＝201;TLC(己烷-乙酸乙酯,70∶30);Rf＝0.48.
步骤3:给250mL园底烧瓶装配上搅拌棒和回流冷凝器,向该烧瓶中加入步骤2产物(16g,80mmol),肼水合物(6.6mL,213mmol),和乙醇(77mL),并回流2.5小时.将该反应冷却至室温,并通过旋转蒸发浓缩.加入水(50mL),并将滤液与不溶固体分离开.通过旋转蒸发将水层浓缩,获得了浅黄色固体.将该固体在真空烘箱中于50℃干燥过夜.获得了所需的噻吩并[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(12g,71mmol;产率为89%); 1 HNMR(DMSO-d6)7.85(d,J＝5.1,1),7.42(d,J＝5.1,1);ESMS(M+H)+＝169;TLC(二氯甲烷-甲醇,60∶40);Rf＝0.58.
步骤4:给250mL园底烧瓶装配上搅拌棒和回流冷凝器.向该烧瓶中加入步骤3产物(2.5g,14.8mmol),三氯氧化磷(45mL,481mmol),和吡啶(4.57mL,55mmol),并回流2.5小时.将该反应冷却至室温,并倒入冰上.将该混合物分离,并用氯仿(4×75mL)萃取水层.合并有机层,干燥(硫酸钠),并通过旋转蒸发浓缩,获得了深黄色固体4,7-二氯噻吩并[2,3-D]哒嗪(1.5g,7.3mmol;产率为49%);熔点＝260-263℃; 1 HNMR(DMSO-d6)8.55(d,J＝5.7,1),7.80(d,J＝5.7,1);ESMS(M+H)+＝206;TLC(己烷-乙酸乙酯,70∶30);Rf＝0.56.
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