奥美拉唑是国际上80年代后期上市专治十二指肠溃疡,胃溃疡的新药由瑞典Astra公司研究开发,到1992年已有65个国家批准使用,其销售额达10亿美元,占溃疡药的17%,在1994年销售额为22.3 亿美元.而中间体2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐是奥美拉唑药物一个关键性中间体,其结构是组成奥美拉唑药物结构的重要结构片段,拥有广泛的市场前景.本文2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法.
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本发明公开了奥美拉唑药物中间体2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法,以2,3,5‑三甲基吡啶为原料经氧化,硝化得4‑硝基吡啶‑N‑氧化物,硝基被甲氧基取代,N‑氧化物与乙酸酐酰化成酯,水解,卤代及成盐等反应制得2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐,降低了副产物的生成,提高了转化率,从而保障了产品质量,避开了一些高风险或危险化学品作为催化剂,试剂使用,有利于工艺安全,产品质量安全,人员人身安全,未使用高活性的催化剂,试剂等把对环境得污染降到最低处. 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成反应式
实验操作:
按(2‑羟甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶:二氯甲烷＝1g:1.9ml) 准确称量2‑羟甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶250g,二氯甲烷480ml 置于三颈反应瓶当中,开启搅拌,冰浴,待用.按(2‑羟甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶:氯化亚砜＝1g:0.9ml)比例准确量取氯化亚砜 225ml在搅拌状态下滴加于上述溶液当中,氯化亚砜滴加完全,撤去冰浴,恢复室温反应1.5h.反应结束,减压浓缩回收二氯甲烷,向浓缩物中入丙酮,充分搅拌至浆状,减压过滤,滤出物用丙酮反复重结,洗涤后干燥得2‑氯甲基‑3,5,‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐230g,含量99.7%,总收率76.4%.
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