5-吲唑羧酸乙酯属于一种吲唑衍生物,吲唑类化合物具有很多医药用途.吲唑在第3位的直接锂化或镁离子化是困难的,因为这些杂环容易碎裂,导致形成氨基腈.Andreas等人报道了以5-吲唑羧酸乙酯为原料进行3位取代制备吲唑3位取代的衍生物.
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步骤一,1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸乙酯的制备
将5-吲唑羧酸乙酯(2.362 g,20 mmol)溶于50 mL N,N二甲基甲酰胺中,并在冰冷却下加入氢化钠(油中含量为60%,1.0 g,25 mmol),然后搅拌 30分钟. 向反应混合物中加入氯甲基甲基醚(1.76g,22mmol),然后在室温下搅拌30分钟. 向反应混合物中加入水,并将混合物用乙酸乙酯萃取两次. 有机层用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂. 将残余物纯化并通过硅胶柱色谱法(戊烷:乙醚＝ 4∶1),得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸乙酯(3.59g,56%),为黄色油.
步骤二,3-(4-(乙氧基羰基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-吲哚-4-羧酸乙酯的制备
将装有磁力搅拌棒和隔垫的干燥且氩气冲洗过的10 mL Schlenk烧瓶装入1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸乙酯(2.0 mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液以及50µL十四烷(内标 GC分析).在50℃下搅拌,滴加锌碱(1.1mmol)并在相同温度下搅拌.通过GC分析检查金属化的完成,并用在干燥THF中的 I2淬灭反应.
加入Pd(dba) 2 (56mg)和三(2-呋喃)磷化氢(46mg)的THF(2mL)溶液,然后加入4-碘苯甲酸乙酯(607mg,2.2mmol).将反应混合物在50℃下搅拌24h.用饱和NH4Cl溶液(10 mL)淬灭反应,用乙醚(3×20 mL)萃取,用无水MgSO 4 干燥.过滤后,将溶剂真空蒸发.粗产物通过柱色谱法纯化(戊烷:乙醚＝ 2∶1),得到3-(4-(乙氧基羰基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-吲哚-4-羧酸乙酯(424mg,45%),为无色油状物.
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