核苷及其衍生物在治疗恶性肿瘤以及抗病毒方面效果显著,其中2'-C-甲基尿苷是合成甲基胞苷类药物的关键中间体.以D-核糖为起始原料,经甲甘化,苯甲酰化,乙酰化的串联反应得到1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-吠喃核糖,各步反应通过单因素实验考察确定了反应条件,收率达到70.6%.随后该中间体丹红里,氧1甲基化,苯甲酰化反应得到2'-C-甲基尿苷的糖基部分.
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目前,文献报道2'-C-甲基尿苷(u1)的合成方法主要有两种,分别涉及两个重要中间体1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(u6)和2-C-甲基-阿拉伯糖.
2.4.1 2'-C-甲基尿苷的合成路线一
u6与尿喀啶在硅烷试剂存在下偶合生成带保护基的尿苷结构,再脱去保护基,得到目标产物22-C-甲基尿苷(u1),该路线是目前合成核苷类药物最常见的路线.
2.4.2 2'-C-甲基尿苷的合成路线二
该路线以2-C-甲基-阿拉伯糖为原料与氰胺和氨水发生Holy 反应生成恶唑啉中间体,再与丙炔酸甲酯在DBU催化下反应得到一个三环结构,经苯甲酰基保护,开环,水解去保护得一对同分异构体,比例为11:1 (u1: u1').二者不经分离与丙酮在硫酸铜与浓硫酸存在下反应得丙酮化物,再经 Dowex酸性树脂和水处理得目标产物2'-C-甲基尿苷(u1).该合成方法提供了一种先闭环再开环的核苷类药物合成新思路,但所用到的主要原料2-C-甲基-阿拉伯糖市面上鲜有销售,工业上需自制且步骤繁琐是限制此路线工业化的主要因素.其次,7步反应极大地增加了工艺操作难度,过程中使用的氰胺,丙炔酸甲酯,乙腈,吡啶,浓硫酸,酸性树脂等也增加了生产成本与安全风险,整体上工业价值很低. 参考资料
. 户晖. 西达本胺的绿色合成工艺研究,核苷类药物关键中间体2'--C--甲基尿苷的合成工艺研究[D]. 2017.
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