2-氨基-5-羟基吡啶

2-氨基-5-羟基吡啶常用的合成方法有以下几种:1)重氮法:合成路线如下所示,该方法采用重氮方法引入羟基,操作危险,反应步骤长,而且不容易放大. 2)卤素取代法:采用2-氨基-5-溴吡啶与甲醇钠在高压下反应,得到中间体2-氨基-5-甲氧基吡啶;该中间体可以用三溴化硼脱甲基得到目标产品(2-氨基-5-羟基吡啶),但是分离收率很低.3)氨基保护卤素取代法:该方法2-氨基-5-碘吡啶为原料,将氨基保护后,常规条件下,即可与甲醇钠发生反应,然后脱除氨基保护基,得到中间体2-氨基-5-甲氧基吡啶.该中间体仍需要用三溴化硼脱甲基得到目标产品,但是分离收率很低. 此外,上海瑞博化学有限公司开发了一种高收率,低成本,环境友好的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法,以价格便宜的2-氨基-5-溴(碘)吡啶为原料,与保护胺基反应,然后卤素与苄醇钠反应,引入羟基保护基团,采用N,O同时脱保护,得到目标化合物,由于2-氨基-5-羟基吡啶在空气中不稳定,一般以氢溴酸或盐酸盐形态存在.具体合成步骤...1)保护反应:向三口瓶中加入2-氨基-5-卤吡啶0.5mol,2,5-己二酮0.55mol,对甲苯磺酸水合物8.6-11g,甲苯350mL;加热回流分水,至无水分流出;TLC显示原料反应完全;降温至25-35 ℃,加入乙酸乙酯100mL,滴加饱和碳酸氢钠溶液100mL,分液,有机相用饱和碳酸氢钠溶液100mL洗涤一次,有机相再用饱和食盐水100mL洗涤一次,有机相用无水硫酸钠50g干燥,过滤,滤液浓缩得到棕色油状物125g,即为中间体;2)取代反应:氮气保护下,向三口瓶中加入DMAc200mL,搅拌下加入NaH溶液0.45mol,缓慢滴加4-甲氧基苄醇60g,滴加完毕在30-40 ℃搅拌30min;加入2.9g的CuI,加入上步中间体,反应混合物在80-95℃下反应至TLC原料基本反应完全;反应液加入到350g的水中,加入MTBE250mL,硅藻土50g,滤液分层,水相用MTBE萃取合并的有机相用饱和食盐水洗涤;有机相用Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶;3)脱保护反应:向三口瓶中加入氢溴酸醋酸溶液或者氯化氢醋酸溶液600ml,分批加入粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶0.5mol,升温至40-50 ℃或者60-70 ℃,至TLC显示原料反应完全;降温至5-10 ℃,过滤,固体用MTBE漂洗,干燥,得到2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐或者2-氨基-5-羟基吡啶氢氯酸盐.
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