伊格列净,化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡萄糖醇,于 2014年1月在日本批准上市.该药物通过抑制肾小管对葡萄糖重吸收,增强尿糖排泄来达到降糖目的.与传统降糖药相比,伊格列净降糖疗效优异且副作用小.
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方法一
在氯化锂促进的仲丁基氯化镁与正丁基锂混合物作用下,2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯发生亲核取代反应,再脱保护得(3R,4S,5S,6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基-D-吡喃葡萄糖苷,经还原,酰化,重结晶得(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖醇,再经水解得伊格列净,总收率43%.
方法二
除了上述方法,文献还提供了一种伊格列净的合成方法.具体地,将制备的复合有机金属试剂与2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩卤素交换后得到芳基金属化合物中间体;芳基金属化合物中间体与葡萄糖酸内酯发生耦联反应,经脱羟基保护得到1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇;1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇经还原即可得到伊格列净粗品;伊格列净粗品再经酰基化,重结晶和脱酰基反应得到伊格列净纯品.该方法采用复合有机金属试剂,使反应温度提高,不仅节约成本,适合工业化生产,而且采用酸的水溶液脱羟基保护,得到产物粗品为固体而非油状物,大大缩短了处理时间与反应时间.
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