1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪是泊沙康唑的一个重要中间体.泊沙康唑化学名称:4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-1基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮;,2005年12月在德国首次上市,2006年3月在英国上市,2006年9月在美国获得FDA已经批准.
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步骤一:4,4′-(哌嗪-1,4-双)苯酚的制备
在100ml反应瓶中加入乙醇50ml,哌嗪1.723g(20mmol),对碘酚12.00g(60mmol),碘化亚铜0.381g(2mmol),甲福明D60.687g(4mmol),碳酸铯19.549g(60mmol),加完升温至回流反应1小时.后降温至室温,过滤,滤液浓缩至干,过柱得到类白色固体4.487g(纯度98%,收率83%).通过核磁氢谱实验得到其氢谱谱图实验数据为:1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.85-6.73(m,4H),6.59-6.49(m,4H),3.66(s,2H),3.07(s,8H).
步骤二:1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
在50ml压力反应釜中加入乙酸20ml,4,4′-(哌嗪-1,4-双)苯酚2.703g(10mmol),醋酸铵7.708g(100mmol),加完关闭阀门,升温至220℃保温反应18小时,降温至5℃,过滤,滤饼加甲苯40ml溶解,溶解有机相水洗,浓缩得到类白色固体2.678g(纯度96%,收率86%).通过核磁氢谱实验得到其氢谱谱图实验数据为:1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66-7.58(m,2H),6.90-6.48(m,6H),5.31(s,1H),3.78(s,1H),3.15-2.96(m,8H),2.08(s,3H).
步骤三:1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备
在50ml反应瓶中加入甲醇10ml,1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪1.557g(5mmol),控温在20℃以下滴加氯化亚砜1.785g(15mmol),滴完升温至回流反应6小时,降温至0℃,过滤,滤饼加入20ml甲苯的反应瓶中,室温滴加10%调节PH至12以上,静置分相,有机相少量水洗后浓缩至干,得到类白色固体1.306g(纯度99%,收率97%).
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