2-氟-5-吡啶硼酸

2-氟-5-吡啶硼酸的合成路线.
将正丁基锂(15%己烷,3.6 mL, 5.76 mmol, 1.2等量)加入到干燥的醚(5 mL)中,在N2气氛下,冷却至-78℃.滴加5-溴-2-氟吡啶(0.5 mL, 4.86 mmol, 1等量)的干醚(3 mL)溶液,得到的黄色沉淀在-78℃搅拌45分钟.加入三甲基硼酸盐(0.66 mL, 5.83 mmol, 1.2等量),反应加热至室温,然后搅拌1小时.反应混合物用5%氢氧化钠水溶液(25 mL)处理,在冰中冷却,用3m盐酸酸化,直到中性pH(通用指示纸).用乙酸乙酯(3 x 50 mL)提取溶液,有机相结合,用MgSO4烘干.通过减压蒸发除去溶剂得到棕黄色固体,用10%的乙酸乙酯/石油醚洗涤得到3.85 (456 mg, 73%)的2-氟-5-吡啶硼酸.熔点是 190-191 degc.   2-氟-5-吡啶硼酸的合成路线.
配备回流冷凝器和温度探头的72L反应器.向反应器中加入5-溴-2-氟吡啶(1.17升,0.568摩尔),甲苯(18.2升)和硼酸三异丙酯(3.13升,0.68摩尔,1.2当量)并搅拌.向反应器中加入四氢呋喃(4.4升),并将反应混合物冷却至-35至-50℃.在保持-35至-45℃的温度的同时,小心地将正丁基锂(2.5 M己烷溶液,5.44 L,0.68 mol,1.2当量)添加到反应器中.5小时后,认为反应完成,并将反应混合物加热至-15至-20℃.向反应器中加入2M HCl(11.80L),同时将温度保持在-15℃和0℃之间.将反应混合物在18至23℃下搅拌(16小时),并分离相.然后用6M氢氧化钠(6.0L)提取有机物.在反应器中混合酸性和碱性水相,并添加6M HCl(2.5L),直到达到pH 7.5.然后向水相中加入氯化钠(6.0kg).然后用THF(3x20L)萃取水相.合并的有机物用硫酸镁干燥并浓缩,得到1300g棕黄色固体2-氟-5-吡啶硼酸(粗产率81%).   2-氟-5-吡啶硼酸的合成路线.
向500 mL三颈烧瓶中装入甲苯(85 mL)并冷却至-60℃以下,在10分钟内滴加n-BuLi(1.6 M己烷溶液,48.6 mL,77.8 mmol).在内部温度达到-60℃后,滴加3-溴吡啶(6.8 mL,70.7 mmol)甲苯(30 mL)溶液,以保持内部温度低于-50℃.沉淀棕黑色固体,搅拌所得浆液20分钟.滴加THF(30 mL)以保持内部温度低于-50℃,搅拌所得浆液15分钟.通过注射器向浆液中加入一份硼酸三异丙酯(19.6 mL,84.9 mmol).将溶液加热至-15℃,用HCl(aq)(2.7 N,70.0 mL)猝灭反应,并将溶液转移至分液漏斗.收集水层,用水(10 mL)洗涤有机层,并用NaOH(aq)(10 N)将合并的水层中和至pH 7,并用THF(200 mL x 1,125 mL x 2)提取.真空浓缩合并的有机物,将残留物溶解在THF/CH3OH(1:140ml)中,过滤,并用CH3CN稀释至300ml.通过蒸馏将溶剂切换至CH3CN并浓缩至100ml.通过过滤收集固体,为灰白色固体6-氟吡啶-3-基-3-硼酸.然后对上述产物用n-BuLi(1.6M己烷溶液,19.5ml,31.3mmol),硼酸三异丙酯(7.9ml,34.1mmol)和HCl(aq)(2.7N,28.4mL)处理,得到2-氟-5-吡啶硼酸(3.0g,74%产率),为棕黄色固体.
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