2-氨基-4-氯-吡啶是一种白色固体,可由2-吡啶羧酸为原料先制备4-氯吡啶-2-酰胺,然后再与次氯酸钙反应得到2-氨基-4-氯-吡啶.2-氨基-4-氯-吡啶可用于制备4-氟-2-氨基吡啶,4-氟-2-氨基吡啶是制备酪氨酸激酶抑制剂,P13K抑制剂和醛固酮合酶抑制剂等多种抑制剂的重要中间体,具有广泛的应用前景.
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报道一,
将40克2-吡啶羧酸缓慢加入到116克氯化亚砜中,加毕,向其中加入1克N,N-二甲基甲酰胺,反应液回流2-16小时,直至原料反应毕,氯化亚砜回收,得到46克4-氯吡啶-2-酰氯;4-氯吡啶-2-酰氯溶于200毫升1,4-二氧六环中,向其中通入氨气5-16小时直至反应毕,脱除大部溶剂,降温至0-5℃,析出白色固体干燥得到4-氯吡啶-2-酰胺,37克,收率93%.
将35克4-氯吡啶-2-酰胺分批加入到次氯酸钙水溶液中,次氯酸钙水溶液由78克次氯酸钙和1升水配制而成,加毕升温至60-80℃反应至原料消耗光,降温至室温,反应液用二氯甲烷萃取至水相中无产品,有机相无水硫酸钠干燥,脱除溶剂,乙醇重结晶得白色固体,30克,收率81%.
报道二,
步骤1,4-氯-2-吡啶甲酰胺(2)的制备
在lL双口瓶中加入50.0g4-氯吡啶盐酸盐和250mL乙腈,搅拌下慢慢加入13.2g98%H2SO4,加热至60℃,加入81.8g甲酰胺和21.1g水的混合液.升温至70℃,2h内将114.3g过硫酸铵慢慢加入反应液,加完后在75℃下反应80min.加入350mL水,蒸干乙腈,析出浅黄色固体,减压过滤,滤饼用少量水淋洗,干燥得29.1g产品,收率为56%.m／z:157[M+H]+.
步骤2,2-氨基-4-氯-吡啶(3)的制备
在lL双口瓶中加入540mL水和107.4gKOH,5℃下慢慢滴加19.8mLBr2,约1h滴完,滴完后,加入30.0g化合物2,加热至60℃搅拌2h,降至15℃滴加600mL冰乙酸,升温至55℃搅拌30mill,降至5"C用氢氧化钾溶液调pH=13,用乙酸乙酯萃取(500mL×2),合并有机相,无水硫酸镁干燥,蒸除溶剂得产品15.3g,收率62%.m／z:129[M+H]+.
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