1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮是一种医药中间体,可用于制备美洛西林钠.美洛西林钠是国家基本药物之一,其为青霉素工业盐的下游产品,属第三代半合成广谱抗生素.美洛西林钠具有良好的耐酸,耐碱和耐酶性,对革兰氏阳性球菌,杆菌抗菌作用强,且对铜绿假单胞菌,肺炎棵雷伯杆菌,链球菌等细菌感染疗效确切.近年来,在倡导合理用药的环境推动下,美洛西林钠产量快速增长.
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报道一,
1)合成1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮
室温条件下,取2-咪唑烷酮40g,甲基磺酰氯60g,加入装有机械搅拌和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中,开启搅拌装置使其混合均匀;然后缓慢升温至65℃,进行反应1h,然后将温度温升至105-110℃,反应4h.此过程中,物料逐渐变粘稠,形成白色固体,反应结束后加入水400mL进行溶解,并将温度降至15℃,使其结晶,然后进行过滤,并在40℃条件下进行真空干燥,使其含水量小于0.5%,从而获得47g1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮,收率61.6%,其熔点为189-192℃.
2)合成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮
将上步骤中获得的1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮30g再次加入500mL设有机械搅拌装置和回流冷凝管的三口烧瓶中,并加入300mL无水氯仿和19.5g三光气,将温度降至-5-0℃,再缓慢滴入吡啶18g,并将反应温度控制为10-20℃,搅拌30min后,停止搅拌,让其静置反应8h;此后每隔8h启动搅拌10min,共反应48h;然后进行抽滤,并用约300mL冷水洗涤,然后用30mL左右的乙醇洗涤;再次抽滤,干燥后获得33.5g的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮,其收率为80.9%,熔点为177-179℃,纯度达到99.4%.
报道二,
在反应瓶中加入1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮13.75g,氯仿41.25ml,丙酮15ml,三光气9.94g,冰浴冷却.于搅拌下加入4-DMAP0.42g,升温至15℃,反应5min,抽滤反应液,用400ml纯化水洗涤固体三次,60℃烘干,即为1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮,纯度99.7%,收率95.5%,产品流动性好.
本方法具有以下优点:
(1)针对现有技术中催化剂用量大且催化效果不理想,造成反应时间长,导致产品产品容易发粘,流动性差的问题,该合成路线引入4-DMAP做催化剂,用4-DMAP代替吡啶,三乙胺,N,N-二甲基甲酰胺,反应时间短,反应速率快,反应速率增加20-25倍,极大地减少了生产周期.
(2)本方法选择复合溶剂氯仿和丙酮作为溶剂,提高了反应速率,同时提高了产品纯度.
(3)反应通过选择高效催化剂,使得反应更易进行,从而使反应操作简单,提高了产率,缩短反应时间,而且工艺指标更容易控制.
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