4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸是一种有机中间体,可由4-氯-7氮杂吲哚为原料通过三步反应制备得到.有文献报道其可用于制备化合物(S)-4-(3-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-1-氨基)-1H-7-氮杂吲哚-5甲酰胺,该化合物是一种JAK家族抑制剂.
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步骤1:4-氯-1-(三异丙基硅基)-7-氮杂吲哚的合成
室温下,将4-氯-7氮杂吲哚(100.00g,655.39mmol)溶于DMF(1.2L)中,冰浴降温至0℃,分批加入NaH(39.47g,983.09mmol),加毕,0℃下搅拌1小时,滴加三异丙基氯硅烷(190.80g,983.09mmol,缩写TIPSCl),升至室温反应2小时.将反应液倒入2L冰水中,石油醚(1L x2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(1L x3)洗涤,减压浓缩至干,柱层析(PE:EA＝1:0)得无色透明状液体197.50g,收率97%.
步骤2:4-氯-1-(三异丙基硅基)-7-氮杂吲哚-5-甲酸乙酯的合成
将4-氯-1-(三异丙基硅基)-7-氮杂吲哚(20.00g,64.74mmol)溶于THF(100mL)的四口瓶中,降温至-75℃,滴加仲丁基锂(100mL,129.48mmol,Sec.BuLi),加毕,-75℃下搅拌1小时,加入氯甲酸氯乙酯(17.80g,129.48mmol),加毕,-75℃下反应1小时.将反应液倒入饱和氯化铵溶液中,分液,水相加入乙酸乙酯(100mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,过柱(PE:EA＝1:0-10:1)得淡黄色液体23.15g,收率94%.
步骤3: 4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-羧酸的合成
室温下,向单口瓶中加入4-氯-1-(三异丙基硅基)-7-氮杂吲哚-5-甲酸乙酯(12.94g,33.96mmol),加入乙醇(200mL)和10%的氢氧化钠(100mL),加毕,于60℃下反应2小时.减压蒸除乙醇,冰浴下用1N的稀盐酸调节水相至pH＝4,有大量白色固体析出,过滤,滤饼烘干得白色固体8.60g,收率77%.
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