4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸

步骤一,
向干净的20L反应瓶中,加入5kg水,5kg乙醇,搅拌均匀后.取固体氢氧化钠1.8kg,加入体系中搅拌30min.,至完全溶解.冰浴降温至25度以下,加入S-甲基异硫脲硫酸盐3.2kg,基本不放热,呈白色浑浊液.加毕,搅拌10min.滴加乙氧甲叉的乙醇溶液(3.88kg乙氧甲叉+1.5kg乙醇),滴加初期放热,保温30℃以下,后面基本不放热,可加快滴加速度.滴完,升温至65-70℃反应1.5h.反应液趁热缓慢倒入10kg冰水中,搅拌20min.处理液离心机离心,得湿品4.6kg.70-75℃鼓风干燥,至恒重.得类白色固体3.6kg,液相98.2%,收率85.7%.
向干净的20L反应瓶中,加入上述类白色固体3.3kg,甲苯8kg,DMF 241g,呈浑浊液.室温滴加氯化亚砜1200g,滴加前1/2放热,后面基本不放热,可加快滴.滴完,30℃下搅拌30min..取三氯氧磷1550g,滴加至反应液中.开启加热,缓慢加热至60℃左右,大量气体生成,保温55-60℃搅拌30min..加热至65℃左右,反应液由浑浊逐渐变为黄色澄清液.反应1h,TLC检测原料反应完.反应液降至室温,分批缓慢倒入5kg冰水中,会放热,不要高于20℃.用乙酸乙酯萃取(1.5L*3),合并有机相,用饱和碳酸钠溶液调pH至8,分液,收集有机相;依次用2L水,2L饱和氯化钠溶液洗涤.100g活性炭室温脱色30min.,过滤.无水硫酸钠干燥,减压浓缩干,再加2L石油醚,15-20℃搅拌1h,析出固体.抽滤,滤饼用600ml石油醚淋洗.红外灯烘干,得白色固体即4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2.7kg,液相98.5%,收率83.0%.
步骤二,
将2g(6.6mmol)原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于10ml无水乙醇中,加入NaOH固体0.68g,水10ml,升温至 回流.1h后TLC显示反应完全.旋干乙醇,用6N HCl调PH至3,有大量固体析出.抽滤可得白色晶体1.69g,收率91.8%.ESI-MS m/z:214[M+H] + .
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