4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺

报道一,
将4-氨基3-氟苯酚(1.27g,10mmol,1.0eq)加入到干燥过的DMF(20mL)中,搅拌均匀.加入叔丁醇钾(1.34g,12mmol,1.0eq),在氮气保护下室温搅拌1h,加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(1.70g,10mmol,1.0eq),升温至85℃继续反应10小时.反应液加水(100mL)淬灭,再加入二氯甲烷萃取(200mL*2),将有机相用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到油状液体,进行柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝4:1),得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺(1.3g).MS:m/z 262.1[M+1]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69-8.63(dd,1H),8.07-8.01(m,2H),6.55-6.48(m,3H),2.86(s,3H).
报道二,
向具有搅拌器的反应烧瓶中加入41.4g的4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐和作为溶剂的100g甲苯.在加入68.5g水和19.5g氢氧化钠水溶液(45%w/w)之后,将反应混合物搅拌30分钟.将两相分离并弃去水层.将有机层经真空蒸馏浓缩并将甲苯用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代,得到4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液.
向具有搅拌器的第二反应烧瓶中加入26.7g的4-氨基-3-氟苯酚和100g的4-甲基-2-戊酮.通过加热至回流并额外搅拌1小时,经共沸蒸馏除去水.然后将过量的4-甲基-2-戊酮经真空蒸馏除去并用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代以制备含有根据式(III)的亚胺化合物的溶液.向所得反应混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液.将反应混合物加热至大约100℃.滴加(在75分钟期间)123.2g叔丁醇钾于四氢呋喃中的溶液(20%w/w),同时经蒸馏除去四氢呋喃.其后,将反应混合物在100℃搅拌额外的3小时以完成反应.在调节至80℃之后,加入350ml甲苯,390ml水和8g乙酸.将混合物在80℃搅拌10分钟,冷却至50℃并用4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的晶体播种.在冷却至0℃之后,将混悬液搅拌大约30分钟.将产物滤出,用甲醇/水(1:3v/v,145ml)洗涤并减压干燥(30℃,80mbar).以此方式,得到40.5g产物4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺,为棕色晶体.产物熔点141.2-142.7℃.
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